[发明专利]一种他达拉非合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域的化合物的合成方法，具体涉及的是他达拉非的合成方法。

背景技术

他达拉非(tadalafil)化学名为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，结构式如下：

他达拉非是一种磷酸二酯酶V型(PDE5)抑制剂，当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内环磷酸鸟苷水平提高，这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起。该化合物由葛兰素史克公司最初研发，并随后转让给ICOS公司，后由ICOS和礼来联合开发。2003年经FDA批准，他达拉非作为治疗男性勃起功能障碍的药物在美国上市。2014年初，该药物被美国FDA批准新适应症用于治疗良性前列腺增生，未来市场容量更加广阔。

美国专利US2009312548中提到他达拉非的合成方法，采用D-色氨酸经二氯亚砜甲酯化后与胡椒醛缩合，再接氯乙酰氯之后跟甲胺环合后得他达拉非。

目前他达拉非的合成路线虽然较多，但是基本上是使用到二氯亚砜、氯乙酰氯、甲胺，这些试剂存在环境污染严重、毒性较大、易燃易爆等问题。

因此他达拉非工艺需要开发新方法以避免之前存在的问题。

发明内容

为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种他达拉非新的合成方法。

一种他达拉非新的合成路线，其特征在于：

1)以D-色氨酸(Ⅰ)和甲氨基乙腈(Ⅱ)或其盐为起始原料缩合得式Ⅲ所示化合物，

2)式Ⅲ与胡椒醛(Ⅳ)发生Pictet-Spengler环化反应后结晶得式Ⅴ所示化合物，

3)化合物Ⅴ在酸性或碱性的条件下氰基水解后再缩合得到目标产物他达拉非(Ⅵ)。

优选的，步骤1)所述甲氨基乙腈或其盐包括：盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐。

优选的，步骤1)所选用的溶剂包括四氢呋喃、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、水中的至少一种。

优选的，步骤1)化合物Ⅲ的合成中，色氨酸与甲氨基乙腈反应的摩尔比为1：0.8～1.2。

优选的，步骤1)化合物Ⅲ的合成中，反应温度为0～80℃。

优选的，步骤2)化合物Ⅴ的合成中，化合物Ⅲ与胡椒醛反应的摩尔比为1：0.8～1.3。

优选的，步骤2)化合物Ⅴ的合成中，反应温度为20～100℃。

优选的，步骤3)他达拉非的合成中，化合物Ⅴ水解反应温度为20～100℃。

优选的，步骤3)他达拉非的合成中，所述酸性或者碱性条件所选试剂包括盐酸、硫酸、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。

下面对本发明做进一步说明：

本发明所采用的技术方案是：采用D-色氨酸与甲氨基乙腈或其盐发生酰化反应得到化合物Ⅲ。再用化合物Ⅲ与胡椒醛发生Pictet-Spengler环化反应得到化合物Ⅴ。化合物Ⅴ在酸性或碱性条件下水解后缩合得到他达拉非。

本发明，在第一步化合物Ⅲ的合成中，所述甲氨基乙腈或其盐包括：盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐以及其他常见的盐基。色氨酸与甲氨基乙腈或其盐反应的摩尔比为1：0.8～1.2，优选1:1.05；反应温度为0～80℃，优选温度为25℃；所选用溶剂包括四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮以及水中的至少一种，优选四氢呋喃、水。

本发明，在第二步化合物Ⅴ的合成中，化合物Ⅲ与胡椒醛反应的摩尔比为1：0.8～1.3，优选1:1；反应温度为20～100℃，优选75℃；所选用溶剂包括四氢呋喃、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、水中的至少一种，优选异丙醇、水。

本发明，第三步他达拉非的合成中，化合物Ⅴ水解反应温度为20～100℃，优选80℃；选用酸性或者碱性水解所选试剂包括盐酸、硫酸、氢氧化钠、氢氧化钾等中的至少一种，优选硫酸；所选用溶剂包括四氢呋喃、异丙醇、二氯甲烷、丙酮以及水中的至少一种，优选异丙醇、水。经过后处理分离后，在缩合剂的作用下分子内缩合为他达拉非，其反应温度为20～100℃，优选30℃。

本发明避免使用二氯亚砜、氯乙酰氯、甲胺这些毒性大、环境污染严重、易燃易爆的化学原料。反应方法简单、操作便利、收率高。

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步阐述本发明，应理解，以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。