[发明专利]1‑(2,2‑二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙烷甲酸的合成方法及其中间体

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸的合成方法及其中间体。

背景技术

囊性纤维化(CF)是一种严重威胁生命的遗传性疾病，该病系由CF跨膜传导调节蛋白(CFTR)的缺陷所引起。正常的CFTR为一种存在于细胞膜上的氯离子通道蛋白，氯离子可通过此通道蛋白自由进出细胞，细胞也可分泌一层稀薄的黏液以保护气道上皮。而90％的CF患者的CFTR基因会出现F508del突变(CFTR中508位苯丙氨酸的缺失)，发生这种突变，CFTR就不能正常折叠，其在合成之后极易被降解，导致细胞上的CFTR数量大幅减少，使得氯离子同样不能自由进出。囊性纤维化在欧美非常常见，几乎25个人就会出现一个病例。在美国就有22,000名12岁以上的患者是由于两种拷贝F508del基因突变所导致。

卢马卡特(Lumacaftor)是由Vertex制药公司研发用于治疗囊性纤维化疾病的药物，Vertex已分别向美国和欧洲提交了一款完全由卢马卡特(Lumacaftor)与伊瓦卡特(Ivacaftor)组成的复方药物的上市申请，并于2015年7月获FDA批准，这款复方药物是首款以携带两种拷贝F508del的基因突变患者囊性纤维化根本病因为靶点的治疗药物。

1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸是合成lumacaftor的一个中间体，其结构式如化合物(1)所示：

专利CN101356170中公开了关于1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸的合成方法，具体合成路线如下：

该路线存在以下缺陷：1.反应原料贵，不利于控制成本；2.反应过程中使用钯催化剂，产物中容易有钯残留；3.反应中用到的氰化钠试剂较危险，不适于工业化生产；4.反应总体收率很低。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种成本低、收率高、操作方便的1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸的合成方法及其中间体。

本发明的一个目的是提供一种化合物(1)的合成方法，所述方法包括：

a.化合物(4)与三溴化硼反应合成化合物(3)

b.化合物(3)与二氟二溴甲烷在相转移催化剂存在下进行关环反应合成化合物(2)

c.化合物(2)水解合成化合物(1)

其中，R₁、R₂或R₃是烷基。

优选的，所述R₁、R₂或R₃任意的选自甲基、乙基或丙基；更优选的，R₁、R₂或R₃是甲基；

所述步骤a的反应温度是-20-15℃，优选-10-10℃；

所述步骤a的反应在卤代烃类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂等常用有机溶剂中进行，优选在二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙酸乙酯中进行，更优选在二氯甲烷或四氢呋喃中进行。

所述步骤b的相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基氯化铵、三辛基甲基氯化铵等常用相转移催化剂，优选四丁基溴化铵(TBAB)；

所述步骤b中化合物与二氟二溴甲烷的摩尔比是1:3-1:10，优选1:4-1:5，更优选1:5；

所述步骤b在弱碱参与下进行反应，所述弱碱优选碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐，更优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；

所述步骤b的反应温度是80-120℃，优选90-100℃；

所述步骤b在高沸点有机溶剂中进行，所述高沸点有机溶剂是指沸点高于100℃的有机溶剂，例如选自N-吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)或甲苯等常用高沸点有机溶剂，优选在N-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜(DMSO)中进行，更优选在二甲基亚砜(DMSO)中进行。

所述步骤c在强碱溶液中进行，所述强碱优选碱金属氢氧化物，更优选氢氧化钠或氢氧化钾。

进一步的，上述化合物(1)的合成方法还包括化合物(4)的合成，具体步骤如下：

d.化合物(7)经酯化反应合成化合物(6)