[发明专利]一种羧酸黄体酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及甾体药物中间体的制备方法，具体是涉及一种羧酸黄体酮的制备方法。

背景技术

羧酸黄体酮，化学名：3-氧代-雄甾-4-烯-17Β-羧酸。英文名称：4-Androsten-3-one-5-ene-17-carboxylicacid；分子式：C20H28O3；分子量：316.44。是合成甾体激素原料药的重要中间体。国内厂家普遍采用双烯醇酮醋酸酯为原料经过氢化﹑水解﹑酯化﹑氧化﹑水解五步反应合成化合物Ⅰ即羧酸黄体酮。合成路线如下：

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上述路线利用双烯醇酮醋酸酯合成羧酸黄体酮路线长，成本高，污染大，因此开发一种原料资源丰富，合成路线短，成本低的羧酸黄体酮的工艺显得至关重要。

发明内容

本发明为了解决双烯醇酮醋酸酯合成羧酸黄体酮路线长，成本高，污染大的问题，特提出一种羧酸黄体酮的制备方法，原料资源丰富，合成路线短，成本低。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种羧酸黄体酮的制备方法，其特征在于：是将化合物Ⅱ即4-雄烯二酮经过氰化、羧酸化两步反应制得化合物Ⅰ即羧酸黄体酮，反应路线如下：

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进一步的改进在于：所述氰化反应为，在惰性气体保护下，将化合物Ⅱ即4-雄烯二酮、叔丁醇钾、乙二醇二甲醚和叔丁醇搅拌均匀，并冷却到-10℃~0℃；向混合溶液中缓慢加入对甲基苯磺酰甲基异氰，加完进行保温反应，搅拌3~4小时，TLC监测至反应完全，水析，抽滤，烘干得到化合物Ⅲ即3-氧代-4-烯-17-氰基。

进一步的改进在于：所述惰性气体为氮气，氩气，氦气中的一种，优选氮气。

进一步的改进在于：所述的对甲基苯磺酰甲基异氰：叔丁醇钾：乙二醇二甲醚：叔丁醇：化合物Ⅱ的质量比=1.5~2:2~3:40~45:12~15:1。

进一步的改进在于：所述的反应温度为20~25℃，反应时间为：3~4h；水析用水：化合物Ⅱ的质量比=20~30:1；烘干温度为：55~60℃。

进一步的改进在于：所述的羧酸化反应为：将化合物Ⅲ加入反应瓶中，加入硫酸溶液，控温反应，TLC监控至原料反应完全，水析，抽滤，水洗至中性，烘干得到化合物Ⅰ即羧酸黄体酮。

进一步的改进在于：所述的硫酸溶液为：50%硫酸，硫酸溶液：化合物Ⅲ的质量比=8~10:1。

进一步的改进在于：所述反应温度为：50~60℃，反应时间为：2~3h，水析用水：化合物Ⅲ的质量比=15~20:1，烘干温度为：60~70℃。

有益效果：

本发明所述的产物化合物Ⅰ即羧酸黄体酮，合成时间短，合成中间体纯度收率高，HPLC≧98%；总收率≧95%；利用化合物Ⅱ4-雄烯二酮为原料，资源更丰富，成本更低。

具体实施方式

实施例一：

（1）氰化

在氮气保护下，将20g化合物Ⅱ即4-雄烯二酮，和40g叔丁醇钾加入到800g乙二醇二甲醚和240g叔丁醇中，搅拌下冷却到-10℃；缓慢加入30g对甲基苯磺酰甲基异氰，加完，升温至20℃，搅拌4h，TLC至原料反应完全；冰水水析，抽滤得到类白色固体，水洗至中性，55℃烘干至恒重，得到18g化合物Ⅲ即3-氧代-4-烯-17-氰基。

（2）羧酸化

将18g化合物Ⅲ即3-氧代-4-烯-17-氰基加入反应瓶中，加入144g50%硫酸溶液，控温50℃反应，TLC监控至原料反应完全；加入270g水析，抽滤，大量水洗至中性，烘干得到19.8g化合物Ⅰ即羧酸黄体酮；总收率：99%；HPLC：98.4%。

实施例二：

（1）氰化

在氮气保护下，将20g化合物Ⅱ即4-雄烯二酮，和60g叔丁醇钾加入到900g乙二醇二甲醚和300g叔丁醇中，搅拌下冷却到0℃，缓慢加入40g对甲基苯磺酰甲基异氰，加完，升温至25℃，搅拌3h，TLC至原料反应完全；冰水水析，抽滤得到类白色固体，水洗至中性，60℃烘干至恒重，得到18.2g化合物Ⅲ即3-氧代-4-烯-17-氰基。

（2）羧酸化

将18.2g化合物Ⅲ即3-氧代-4-烯-17-氰基加入反应瓶中，加入182g50%硫酸溶液，控温60℃反应，TLC监控至原料反应完全，加入364g水，水析抽滤，大量水洗至中性，烘干得到19.5g化合物Ⅰ即羧酸黄体酮；总收率：97.5%；HPLC：98.1%。