[发明专利]一种合成加巴喷丁的方法

说明书

技术领域

本发明涉及加巴喷丁的技术领域，尤其涉及一种合成加巴喷丁的方法。

背景技术

加巴喷丁，化学名称为1-(氨甲基)环己烷乙酸；1-(甲氨基)环己烷乙酸。

其结构式为加巴喷丁由关国Warner-Lamber公司开发，并于1993年首次在英国上市。加巴喷丁为透过血脑屏障而设计.是成人难治性癫病部分性发作的合并治疗用药临床上用于常规抗癫药不能满意控制或不能耐受的局限性发作的癫痈患者以及局限性发作并继而全身化的癫痈患者的附加治疗。

“加巴喷丁的合成，奚才明等，中国医药工业”报道了一种加巴喷丁的合成方法。该方法包括环己酮与乙肪经Knoevenagel反应、Michael加成反应、Pd-C催化氢化还原和水解反应制得2-羟基-2-氮杂螺阵[4,5]癸烷-3酮，再经RaneyNi催化氢化还原和水解、成盐制得抗癫加药加巴喷丁总收率14％，但是该步反应的收率较低，且产品的纯度较低。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种加巴喷丁的合成方法，经该合成方法得到的提纯产品的纯度较高和收率。

一种加巴喷丁的纯化方法，包括以下步骤：

(1)将环己酮和丙二酸二乙酯以四氯化锆为催化剂、在非质子溶剂中于-5～5℃进行加成消去反应，得到1,1-环己基丙二烯酸二乙酯(化合物A)，反应式如下，

(2)将所述1,1-环己基丙二烯酸二乙酯同氰酸在醇溶剂中进行迈克尔加成，得到2-(1＇-氰基)环己基-丙二酸二乙酯(化合物B)，反应式如下，

(3)将所述2-(1＇-氰基)环己基-丙二酸二乙酯同氢气以Pd为催化剂进行加氢反应，得到2-氧-3-氮杂-1-甲酸乙酯基-螺[4,5]葵烷(化合物C)，反应式如下，

(4)将所述2-氧-3-氮杂-1-甲酸乙酯基-螺[4,5]葵烷在盐酸条件下进行水解反应，得到加巴喷丁盐酸盐(化合物D)，反应式如下，

(5)所述加巴喷丁盐酸盐进行离子交换，得到加巴喷丁(化合物E)，反应式如下，

作为本发明的加成消去反应步骤，其反应的历程为，首先丙二酸二乙酯的亚甲基被四氯化锆夺去氢离子，产生亚甲基的碳负离子。由该碳负离子作为亲核试剂进攻环己酮的羰基，从而完成加成的历程；第二步，加成产物上的羟基与邻位碳上的氢发生消去反应。由于与羟基相邻的碳原子，一个是位于六元环上，另一个位于丙二酸二乙酯上的亚甲基，在消去反应阶段，存在着两种选择消去的产物，因而本反应存在一定的副产品。本发明中，使用四氯化锆作为催化剂，可大大提高在消去反应历程所得到的与丙二酸二乙酯上的亚甲基产物氢消去产物的选择性，保证了本步骤反应的收率。较佳地，四氯化锆的用量为1～5％，以环乙酮和丙二酸二乙酯两者的总质量为100计算。

本发明不对环己酮和丙二酸二乙酯的物质量(摩尔数)之比作出具体的限定。为了提高该步反应的收率，可使得丙二酸二乙酯稍微过量，两者的物质量可以1:1.05～1.2，优选为1:1.1。加成消去反应的温度可以为-5～5℃。于此反应温度基础下反应时间以6～12h为宜，少于该反应时间，则该步骤的收率相应下降，但多余该反应时间，并不可提高收率。于本发明中，非质子溶剂弱化了丙二酸二乙酯上的亚甲基的氢离子与碳原子的键合能力，使得氢原子能顺利的脱去。此处，非质子溶剂较好地选自四氯化碳、THF、吡啶中的任意一种或两种以上。

作为本发明的迈克尔加成反应，其反应的原理已为本领域技术人员所了解，在此不再赘述。本发明的迈克尔加成反应温度例如可以为20～35℃，于该温度的基础上，可将反应时间选择为2～4h。氰酸的用量理论上与加成的底物等摩尔，但氰酸作为亲核试剂，基于该步反应的收率，可使得氰酸稍微过量，两者的物质量可以1.02～1.08，优选为1:1.05。至于，该步反应的场所醇溶剂，以C₁～C₄醇，例如乙醇、异丙醇、甲醇等。

前述，加氢反应，指氢气与双键发生加成得到饱和碳碳单键。于本发明中，采用Pd作为催化剂，Pd具有较强的催化活性，可显著提高加氢反应的催化转化率。Pd的用量以4～8％为宜，以2-(1＇-氰基)环己基-丙二酸二乙酯的质量为100％计。较佳地，加氢反应的温度为80～110℃。相应地，反应的压力为9～12bar(1bar为100Kpa)。氢气的流量不做限定，可采用本领域催化加氢常用的羟基流量，或者根据实际作出常规的选择。