[发明专利]一种加巴喷丁的纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及加巴喷丁的技术领域，尤其涉及一种加巴喷丁的纯化方法。

背景技术

加巴喷丁，化学名称为1-(氨甲基)环己烷乙酸；1-(甲氨基)环己烷乙酸。

其结构式为加巴喷丁由关国Warner-Lamber公司开发，并于1993年首次在英国上市。加巴喷丁为透过血脑屏障而设计.是成人难治性癫病部分性发作的合并治疗用药临床上用于常规抗癫药不能满意控制或不能耐受的局限性发作的癫痈患者以及局限性发作并继而全身化的癫痈患者的附加治疗。

中国专利CN101462975A公开了一种加巴喷丁的纯化方法，该方法包括：(1)0～100℃下，加巴喷丁或其盐酸盐溶于草酸水溶液中，充分搅拌，用无机碱调节pH至2～4.5，反应0min～4h，其中，加巴喷丁或其盐酸盐与草酸的摩尔比是1:0.5～1；抽滤，滤饼用乙醇:水体积比为0:1～1:0的溶液打浆，过滤，干燥得精制的加巴喷丁草酸盐；(2)5～65℃下，将精制的加巴喷丁草酸盐在水溶性醇中，用无机碱调节溶液pH至7～8，在该温度下，反应l0min～4h，滤去不溶物，滤液减压蒸干后得加巴喷丁粗品；(3)加巴喷丁粗品用醇类溶剂打浆或者重结晶，过滤，干燥。虽然该方法操作较为简单，但收率和产品的纯度不够理想。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种加巴喷丁的纯化方法，经该纯化方法得到的提纯产品的纯度较高和收率。

一种加巴喷丁的纯化方法，包括以下步骤：

(1)向待处理的加巴喷丁粗品中加入三氟乙酸和水的混合液，在温度为40～60℃、pH为3～4的条件下使加巴喷丁粗品反应0.5～2h，得到加巴喷丁三氟乙酸盐溶液；所述加巴喷丁粗品与三氟乙酸的物质量之比为1:1～1.5；

(2)向步骤(1)中巴喷丁三氟乙酸盐溶液中加入THF，再加入碱以调节的pH值为7～8，而后冷却至0～5℃并于该温度下保温2～4h，过滤，得到粗晶体；

(3)将步骤(2)的粗晶体在35～45℃下溶解于由水和C_1～4的醇所组成混合溶剂中，由先至后依次进行减压蒸发和重结晶，得到加巴喷丁纯品。

作为本发明的方法中，使用三氟乙酸与加巴喷丁粗品中的加巴喷丁反应形成加巴喷丁三氟乙酸盐。三氟乙酸盐为强羧酸，其酸性要显著弱于盐酸。通过控制反应体系的pH，一方面减少了盐酸的用量，客观上控制了氯离子的含量；一方面利用加巴喷丁三氟乙酸盐在反应体系中的低溶解性，使加巴喷丁尽可能从溶液中分离出来；另外，利用三氟乙酸钾在醇类溶剂中的低溶解性，使无机三氟乙酸盐沉淀出来，加巴喷丁留在溶液中，有效控制了加巴喷丁中无机盐的含量。

作为本发明的步骤(1)，水的用量不做特别的限定。较佳地，三氟乙酸和水的质量比为1：2～20。

作为本发明的步骤(2)，THF的用量较好地为0.5～2，以巴喷丁三氟乙酸盐溶液的质量为1计。

作为本发明的步骤(3)中，醇的具体种类不做严苛的限定，可举出甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇的实例。醇的用量以0.4～2为宜，以粗晶体的质量为1计；至于水的用量，其可以为3～10，以粗晶体的质量为1计。

重结晶系对晶体进行再溶剂，而后冷却析晶。其具体操作过程为本领域的常规知识。重结晶的所溶解使用的溶剂较佳的为由水和C_1～4的醇所组成混合溶剂。该混合溶剂同溶解粗晶体所用的可以相同，在基于操作方便之目的。重结晶的溶解温度较佳地为60～80℃；析晶的温度为0～4℃。至于重结晶的溶解所用溶剂之用量可根据实际之效果，进行调节，例如可与溶解粗晶体的用量相同，在两者溶剂相同的前提下。

步骤(1)和(2)之间较佳地中包括占巴喷丁粗品质量3～6％的活性炭进行脱色。脱色的温度为30～70℃，脱色的时间为0.2～1h。在脱色的过程中较佳地辅助以搅拌。

应当理解的是，前述所出现的调节pH值的方式较为常规，可采用惯用的碱，可以为无机碱，例如氢氧化钠等；可可以为有机碱，例如甲醇钠等。本发明在此不做特别的限定，在达到调节pH为预定目的前提下。

本发明的纯化方法中，一方面，通过三氟乙酸与加巴喷丁粗品中的加巴喷丁反应形成加巴喷丁三氟乙酸盐来直接制备加巴喷三氟乙酸盐，不需要分离精制加巴喷丁盐酸盐，减少了萃取；另一方面，通过水洗加巴喷丁草酸盐可以有效地去除氯离子；采用在醇类溶剂中用碱中和的方法，可以有效地控制三氟乙酸盐含量，由此保证了较高的收率和提高了纯度。

具体实施方式

下面结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。