[发明专利]一种α晶型甲磺酸伊马替尼分散片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种α晶型甲磺酸伊马替尼制剂及其制备方法，具体涉及一种α晶型甲磺酸伊马替尼分散片及其制备方法。

背景技术

α晶型甲磺酸伊马替尼的化学名称为4-(4-甲基-1-哌嗪)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯甲酰胺甲磺酸盐，分子式为C₂₉H₃₁N₇O·CH₄SO₃，分子量为589.7，CAS号：220127-57-1，英文名称：Imatinib Mesylate。结构式为：

α晶型甲磺酸伊马替尼是由由诺华公司研发，是全球第一个上市的肿瘤发生相关信号传导抑制剂，临床用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期，治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)的成人患者。该品种于2001年5月首先在美国上市，随后进入欧洲、澳大利亚、日本、加拿大等多国市场，并于2002年在中国上市。目前已在美国、欧盟和日本等国获得孤儿药物地位，其商品名为“格列卫”其剂型为普通胶囊和普通薄膜包衣片。

诺华公司在中国专利申请申请号98807303.X中公开了甲磺酸伊马替尼的两种多晶型物α和β。α晶型的特征是具有吸湿性，流动性不好的针状结晶，其XRPD图谱显示α型在4.9，10.5，14.9，16.5，17.7，18.1，18，6，19.1，21.3，21.6，22.7，23.2，23.8，24.9，27.4，28.0及28.6±0.2度2θ处有吸收峰。β晶型的特征是在140℃以下热力学稳定、吸湿性小、流动性好、易于贮存和加工的非针状结晶。其XRPD图谱显示在9.7，13.9，14.7，17.5，18.2，20.0，20.6，21.1，22.1，22.7，23.8，29.8及30.8±0.2度2θ处有吸收峰。

诺华公司专利申请WO99/03854公开了α晶型甲磺酸伊马替尼的α和β两种晶型，且在该申请中声明β晶型的流动性、引湿性、热稳定性均明显优于α晶型，适合工业化生产，上市产品格列卫所用晶型即为β晶型。α晶型的α晶型甲磺酸伊马替尼存在质轻、可压性差有静电等缺陷，被认为不适合工业化生产。克服α的晶型的α晶型甲磺酸伊马替尼的流动性差、可压性差、静电作用强、粘性强等缺陷，制备出与格列卫生物等效、稳定可靠的α晶型甲磺酸伊马替尼分散片是本领域亟需解决的问题，也是突破诺华专利，造福国人的挑战之一。

发明内容

为了解决现有技术中的不足，本发明所要解决的技术问题之一是提供一种α晶型甲磺酸伊马替尼分散片，其包括如下重量份的组分：α晶型甲磺酸伊马替尼固体分散体1份，稀释剂0.5-1份，崩解剂0.1-0.5份，助流剂0.05-0.1份，润滑剂0.01-0.02份，稳定剂0.01-0.02份。

所述稀释剂选自磷酸氢钙和/或D-甘露醇。

所述崩解剂选自羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。

所述助流剂选自滑石粉和/或二氧化硅。

所述润滑剂优选为硬脂酸镁。

所述稳定剂选自葡萄糖酸钙、海藻酸钠和琥珀酸钠中的一种或多种。

优选的，所述稳定剂为葡萄糖酸钙、海藻酸钠和琥珀酸钠质量比2:1:1的混合物。

所述α晶型甲磺酸伊马替尼固体分散体，由如下步骤制备而成：

(1)将10-20gα晶型甲磺酸伊马替尼溶解在10-30ml有机溶剂中，得到溶液1；

(2)将40-60g固体载体溶解在150-300ml有机溶剂中，得到溶液2；

(3)边搅拌边将溶液1加入到溶液2中，30-55℃下旋转蒸发，除去有机溶剂后，冻干得到粉末状α晶型甲磺酸伊马替尼固体分散体。

所述有机溶剂选自二氯甲烷和/或氯仿，优选为二氯甲烷。

所述固体载体选自聚乙烯吡络烷酮和/或泊洛沙姆，优选为聚乙烯吡络烷酮与泊洛沙姆质量比3:1-4:1的混合物。

本发明还提供了所述α晶型甲磺酸伊马替尼分散片的制备方法，其包括如下步骤：

(1)制备α晶型甲磺酸伊马替尼固体分散体；

(2)按配比称取α晶型甲磺酸伊马替尼固体分散体、稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和稳定剂，混合均匀；

(3)采用粉末压片法制备，包装，即可制得本发明的α晶型甲磺酸伊马替尼分散片。

本发明中，

磷酸氢钙，CAS号：7789-77-7，

D-甘露醇，CAS号：69-65-8，