[发明专利]5H‑噻唑并[3,2‑a]嘧啶‑5‑酮类衍生物及其制备方法与作为抗菌药物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域。更具体地，涉及一种5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物、制备方法与其作为抗菌药物的用途。

背景技术

经过80余年发展，抗菌药物的研发已经从针对各种普通细菌转向针对耐药细菌。目前设计合成具有全新结构类型的和全新作用机制的抗菌药物已成为抗菌药物研究的重要方向。

Karthikeyan(Karthikeyan M S.Eur J Med Chem,2010,45(11):5039-5043)发现6-取代苯基噻唑并1,2,4-三嗪-5酮类化合物具有良好的抗菌活性，结构式如下所示：

R＝4-Cl,2,4-Cl₂ R₁＝4-OCH₃,4-NO₂,4-Cl,4-Br,2,4-Cl_2-5-F。

Karthikeyan等(Karthikeyan M S,et al.Eur J Med Chem,2008,43(2):309-314)报道了氨基三唑并噻二嗪类化合物具有良好的抗菌和抗真菌活性，结构式如下所示：

R＝4-CH₃,4-Cl,4-OCH₃,4-OC₂H₅,4-F,2,3-Cl₂,2,4-Cl₂,2,6-Cl₂,2,3-(CH₃)₂,2,4-(CH₃)₂,2,6-(CH₃)₂,3-Cl-4-F,2,4,6-(CH₃)₃,2,4,5-Cl₃,2-CF₃。

近几年，含有磺酸基的化合物中磺酸基可以作为磷酸基表现出了抗菌、抗病毒、抗结核等多种生物活性。Yadav等(Yadav S,et al.Eur J Med Chem,2010,45(12):5985-5997)报道化合物中引入磺酸基可以增加抗菌活性。

5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物作为嘌呤结构类似物而具有潜在的生物活性，近几年来该骨架化合物因其在抗癌、抑菌、抗病毒等生物活性方面而备受关注。

5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的合成方法通常分为两类：1)通过氨基噻唑衍生物分子内环合来构建嘧啶环(Khan R H,et al.Food Chem.1991,39,2300)。如2-氨基-4-取代噻唑在酸性介质中与乙酰乙酸乙酯或其它二羰基化合物反应生成目标化合物。酮羰基和酯羰基都可与噻唑氨基反应生成相应的同分异构体，导致此法产物分离困难，收率较低(Allen C,et al.The Journal of Organic Chemistry 1959,24,787)。2)由嘧啶衍生物构建噻吩环。如取代的嘧啶和α-卤代羰基化合反应，先生成硫醚类中间体，然后再C2-N3结合成噻唑并[3,2-a]嘧啶衍生物。如Hurst等(Hurst D T,et al.Aust J Chem,1988,41(8):1209-1219.)报道用浓H₂SO₄室温下合环反应3h得到目标产物。此反应条件下TLC监测未见产物。Youssef等(Youssef M M,et al.Phosphorus,Sulfur,and Silicon and the Related Elements,2003,178(1):67-81.)报道用PPA在100-120℃合环反应，但存在反应条件剧烈、收率低的不足之处。El-Emary等(El-Emary T I,et al.Phosphorus,Sulfur,and Silicon,2006,181(11):2459-2474.)报道用醋酸钠的乙醇溶液回流10h或Abdel-Aziz等(Abdel-Aziz S A,et al.Phosphorus,Sulfur,and Silicon and the Related Elements,1996,113(1-4):67-77.)报道用取代嘧啶化合物和α-卤代羰基化合在NaOH的乙醇溶液回流2h都可合环得到目标产物，此法存在收率尚可，但后处理麻烦等问题。

发明内容