[发明专利]作为FGFR激酶抑制剂的吲唑类化合物及其制备和应用

说明书

本发明提供了一种作为FGFR激酶抑制剂的吲唑类化合物及其制备和应用，具体地，本发明提供了一种如下式I所示的化合物；其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明的化合物具有很好的FGFR激酶抑制活性，可以用于制备一系列治疗FGFR激酶活性相关的疾病的药物。

技术领域

本发明属于药物领域，具体地，本发明涉及一种作为FGFR激酶抑制剂的吲唑类化合物，及其制备和应用。

背景技术

受体酪氨酸激酶由于其异常表达激活或基因突变，在肿瘤发生发展、侵袭转移、药物抗性等各个环节均发挥关键作用。已成为抗肿瘤药物研发的重要靶点。其中，成纤维生长因子受体(fibroblast growth factor receptors,FGFRs)是受体酪氨酸激酶家族的重要成员，主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型。其配体是成纤维细胞生长因子(Fibroblast Growth Factors,FGFs)。由于基因扩增、突变、融合或配体诱导等原因，FGFR各成员持续激活，诱导肿瘤细胞增殖、侵袭、迁移，促进血管生成，促进肿瘤的发生发展。FGFRs在多种肿瘤中高表达并异常激活，与肿瘤病人的不良预后密切相关，如非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、子宫内膜癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠癌、食管癌、角质母细胞瘤、骨髓瘤、横纹肌肉瘤等。研究显示，FGFR1扩增占非小细胞肺癌鳞癌的20％，并通过对FGFR1扩增的肺癌细胞株体外增殖、信号通路等研究显示FGFR选择性抑制剂可以非常有效抑制FGFR1信号通路的活化和细胞的增殖。在乳腺癌当中，FGFR1所在的染色体(8p11–12)区域的扩增约占到ER阳性患者的10％，并且其与FGFR1mRNA的高表达以及病人的预后不良相关FGFR2基因扩增或者突变导致FGFR2信号通路的异常激活主要与胃癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌等相关。胃癌组织中FGFR2的扩增率为5％-10％。对313例胃癌组织分析显示，FGFR2的扩增与肿瘤大小、局部浸润程度、淋巴结转移情况以及远端转移的发生显著相关，而且具有FGFR2扩增的胃癌一般为进展性肿瘤，具有较差的预后，病人总体存活率相对较低。FGFR2扩增在难治性的三阴性乳腺癌中占到4％。子宫内膜癌是常见的妇科生殖道肿瘤，FGFR2的突变大约占到子宫内膜癌的12％。在非侵袭性膀胱癌中FGFR3突变占到50％-60％，侵袭性膀胱癌中FGFR3突变占到10％-15％。在多发性骨髓瘤中FGFR3t(4；14)(p16.3；q32)基因重排占到15–20％。此外，在肝癌中多种亚型的FGFR及其配体FGFs具有异常的表达及活化，如FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGF19、FGF2、FGF5、FGF8、FGF9等。多项临床前及临床研究均表明FGF/FGFR轴线异常激活在肝癌中的重要性。不容忽视的是，FGF/FGFR轴线的异常活化与EGFR抑制剂、新生血管抑制剂以及内分泌治疗等的耐药密切相关。因此，靶向FGFR抑制剂的研发已成为抗肿瘤药物研究的前沿热点。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型靶向FGFR抑制剂。

本发明的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中，

L选自下组：H、四氢吡喃基(THP)；

各个X各自独立地选自下组：Cl、F、H、CN；

W、Y、Z各自独立地选自：N或CH；

环A为无、取代或未取代的5～8元亚芳基，或取代或未取代的5元～8元亚杂芳基，其中，所述的杂芳基包含至少一个选自下组的杂原子：氮、氧，或硫；取代或未取代的3元～12元饱和杂环或碳环，其中，所述的杂环包含至少一个选自下组的杂原子：氮、氧，或硫；

R为H，或取代或未取代的选自下组的基团：