[发明专利]一种无菌可注射材料的制备方法

说明书

本发明涉及一种无菌可注射材料的制备方法，主要包括以下几步骤：1）、提供交联透明质酸凝胶，将高分子透明质酸和低分子透明质酸干粉溶解形成水溶液，用交联剂进行交联；2）、将1）产物低温均质；3）将高分子透明质酸干粉溶解形成水溶液，然后添加水溶性维生素等成分，与2）产物在不剪切透明质酸分子链的机械力作用下混匀；4）将3）形成的混合物灭菌。该方法制备的无菌可注射材料降解周期长、可塑性强、稳定性好且柔软度高，可用于皮下组织填充或皮肤修复、手术防粘连以及关节腔润滑等。

技术领域

本发明涉及一种无菌可注射材料的制备方法，特别涉及无菌可注射透明质酸凝胶的制备 方法。

背景技术

透明质酸(Hyaluronic acid)是一种是由单位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的高分 子粘多糖。D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺之间由β-1,3-配糖键相连，双糖单位之间由β-1,4- 配糖键相连。商品化透明质酸一般为其钠盐，即透明质酸钠(SodiumHyaluronate)，简称 HA，习惯上仍称为透明质酸。透明质酸以其独特的分子结构和理化性质在机体内显示出多 种重要的生理功能，尤其具有特殊的保水作用，是目前发现的自然界中保湿性最好的物质， 被称为理想的天然保湿因子(Natural moisturizing factor，NMF)。透明质酸广泛分布于人 体各部位，其中皮肤也含有大量的透明质酸。透明质酸被广泛应用于眼科粘弹性保护、骨关 节功能改善、外科防粘连、组织填充等医用和整形美容领域。透明质酸被注入真皮或皮下组 织中，使皮下组织容积增大，同时透明质酸可以吸收周围组织的水分，使原本松弛、凹陷的 皮肤体积增大而恢复饱满的形态。在整形美容领域，透明质酸主要用于填充面部凹陷、除皱、 隆鼻、治疗半侧颜面部萎缩等方面。

由于人体透明质酸酶、自由基降解等原因，外援天然的透明质酸在体内维持存在的时间 短，限制了透明质酸在皮下组织填充或皮肤修复、手术防粘连以及关节腔润滑等方面的应用。 因此，国内外一些公司研究通过改进不同的加工工艺来提高透明质酸在人体内降解周期。

透明质酸在体内的降解周期受到材料本身和体内微环境的影响，而本身主要受到材料组 成和加工工艺影响。最近一些年，国外一些公司使用交联剂，例如1,4-丁二醇缩水甘油醚 (BDDE)，制造的交联透明质酸被应用于软组织填充，在体内降解周期只有达到6到12个 月的时间，整形美容患者需要连续注射两次才可以达到预期效果。很显然，这样快的降解周 期满足不了人们对于更长降解周期透明质酸产品的需求。

大家知道，透明质酸注射前必须灭菌，透明质酸凝胶在110℃以上加热处理或者辐照处 理后，稳定性不好，灭菌后的弹性模量G’显著降低，降解加快，会影响其被植入体内后填 充效果。一些专利讲到透明质酸与维生素C或其衍生物的应用，专利WO 2012/104419提示 可以通过添加一定量的维生素C及其衍生物到含有镇静剂的透明质酸，可以提高透明质酸 的热稳定性，使得灭菌后弹性模量G’的变化不大。但是，该专利又指出单独添加维生素C及其衍生物对透明质酸材料的稳定性没有作用或者作用不显著。专利US2014/0088037也显示添加维生素C磷酸酯镁(MAP)HA的弹性模量G’灭菌后保持不变或者提高5-400Pa。但 专利的产品存在大小不一的透明质酸颗粒，通过增大颗粒来维持降解周期的。透明质酸颗粒 较大时，虽然对稳定有帮助，但是大颗粒常常不柔软，植入时非常困难，而且植入人体后往 往伴有胀痛和不舒适感的产生。瑞典公司Q-MED AB公司生产透明质酸产品—瑞蓝2被临床应用多年，将近150万人次使用过，显示安全、有效。但是，临床也 反映，由于该产品含有大小不均一的凝胶颗粒，柔软度不高，植入体后会有胀痛等不舒适感 而且体内降解周期太短，半年内往往需要二次注射。美国专利No.2011/0171286提到，添加 维生素B、维生素C、微生素E中至少一个的交联透明质酸凝胶表现出比不含添加物的交联 透明质酸凝胶有更大的稳定性。该专利产品成凝胶状态，虽然延展性好，但是可塑形较差， 影响了在整形方面应用。

因此，本发明提供一种制备降解周期更长、可塑性强、稳定性好且柔软度高的无菌可注 射材料的方法，来解决上述存在的问题。

发明内容