[发明专利]一种碘克沙醇注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体地涉及一种碘克沙醇的注射液及其制备方法。

背景技术

自从1950年左右的第一个碘造影剂泛影酸的问世以来，目前已经有十多种碘造影剂作为诊断试剂，广泛用于临床，按照渗透性可将这类碘造影剂分为三类：第一类为高渗碘造影剂，如泛影酸，泛影葡胺等，其渗透压为人体血液的5～8倍；第二类为低渗碘造影剂，包括离子型双聚体(如Hwxabrix)和非离子型单体(如碘比醇，碘美普尔，碘喷托，碘佛醇，碘普罗胺等)其渗透压约为人体血液的2倍；第三类为等渗碘造影剂，即非离子型双聚体，碘克沙醇是其中的优秀代表之一，其渗透压与人体血液等渗。

目前市场上广泛使用非离子型造影剂，从理化性质上看，非离子型具有水溶性大，在水中不电离，渗透压低的优点，从临床应用看，非离子型造影剂的毒副反应发生率和严重程度均明显低于离子型造影剂，可用于各部位的血管造影，尿路造影，和CT增强检查等，尤其在大剂量快速注射时，非离子型的优点更加地显示出来。市场上广泛使用的非离子型造影剂，其中单体形式的有：碘帕醇，碘佛醇，碘美普尔，碘普罗胺，而目前的双聚体主要是碘克沙醇。

碘克沙醇(Iodixanol)，化学名称为5,5’-((2-羟基-1,3-丙烷)双(乙酰亚氨))双(N，N’-二(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，是一种新型的非离子型X射线造影剂，可用于心血管造影、脑血管造影、外周动脉造影、腹部血管造影、尿路造影、静脉造影以及CT增强检查。碘克沙醇注射液原研厂家为挪威的GE Healthcare AS，商品名为威视派克，在英国、美国、日本、法国、德国、加拿大、澳大利亚等多个国家已经注册生产，2002年进入我国市场销售。GE Healthcare AS公司在中国上市的碘克沙醇注射液的规格有50ml:16g(I)、100ml:32g(Ⅱ)等。目前，国内已有江苏恒瑞医药、扬子江药业以及北京北陆药业的制剂陆续上市。

从公开的威视派克说明书中，我们得知，该注射液中的辅料包含氨丁三醇，氯化钠，氯化钙，EDTA钙钠，盐酸调节pH，注射用水。从生产实践和临床应用来看，该类注射剂还存在如下一些缺陷：(1)注射液粘度大，注射时刺激性强，病人顺应性差；(2)虽然碘克沙醇的造影效果显著，但由于药物本身容易收到多价金属离子的影响，而产生碘脱除的副反应，导致产品不稳定，易出现颜色转变成黄色，不溶性微粒增多现象，造成生产过程中的成品率低下；(3)注射液容易出现过敏等诸多不良反应症状。临床研究结果表明，虽然非离子型造影剂的不良反应比离子型造影剂更少，但轻度的感觉异常时常发生，如冷热感，腹部疼痛不适，过敏反应，轻度呼吸道和皮肤反应，甚至有些病人可在造影后数小时至数天内发生迟发型的不良反应。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种与现有技术不同的碘克沙醇注射液，用以解决上述提到的现有注射液的一些缺陷。本发明同时还提供了一种制备该种注射液的新方法，可以有效解决碘克沙醇引湿性强，难于搅拌溶解的问题。

在原研注射剂威视派克的处方中，氯化钠是等渗调节剂，用于辅助调节碘克沙醇溶液与人体血液等渗。氨丁三醇为pH稳定剂，配合适量盐酸，可使该注射液的pH稳定在恰当范围内。依地酸钙钠是金属离子螯合剂，用于络合生产过程中可能遇及的重金属离子，减少主药的副反应。鉴于依地酸钙钠在注射剂中的应用可能会降低血钙浓度，故原研处方中添加氯化钙的作用之一可能是补充一定钙离子，提高心脏的收缩性，减缓对心脏功能的影响。我们在原研制剂威视派克的说明书处方信息的基础上，进行辅料选择和制备工艺的改进优化。

在本发明中，我们提供了一种新的碘克沙醇注射液，其组分包含有：碘克沙醇，氯化钠，酒石酸钠，注射用水加至全量，加酸调节pH至6.5～8.5。

具体地，该注射液的组成如下，每100mL注射液中含有：

优选地，加入的“酸”选自：酒石酸，磷酸，盐酸，醋酸。特别优选地，加入的“酸”选自选自：酒石酸。

优选地，加酸后调节pH范围是：pH6.9-7.6，特别优选地，可选自7.2～7.4。

特别优选地，该碘克沙醇注射液的组成为，每100mL注射液中含有：

特别优选地，该碘克沙醇注射液的组成为，每100mL注射液中含有：