[发明专利]一种醋酸曲普瑞林缓释微球的制备方法

说明书

本发明涉及醋酸曲普瑞林缓释微球制备方法，包括以下步骤：步骤1)将醋酸醋酸曲普瑞林加水配成药物溶液A；将PLGA加有机溶剂配成溶液B；步骤2)将溶液A和溶液B混合超声形成初乳，初乳加入到用有机混合溶剂饱和过的PVA水溶液中，均质乳化得复乳；步骤3)将复乳室温搅拌1小时后升温至40℃～45℃保持1小时，再降温至10℃，过筛收集颗粒，冻干。本发明涉及的技术一方面能够克服醋酸曲普瑞林微球由于突释作用大导致的药物不良反应增大的问题，另一方面制备的微球血药浓度非常平滑稳定，适用于长期给药治疗。

技术领域

本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及醋酸曲普瑞林缓释微球制备方法及由其制备的醋酸曲普瑞林缓释微球。

背景技术

醋酸曲普瑞林(Triptorelin)是人工合成的十肽，是天然GnRH(促性腺激素释放激素)的类似物。研究表明，醋酸曲普瑞林长期使用可使促性腺激素分泌，从而抑制睾丸和卵巢的功能。醋酸曲普瑞林临床上用于治疗转移性前列腺癌、性早熟、生殖器内外的子宫内膜异位症。

根据醋酸曲普瑞林临床适应症的用药特点，患者往往需要长期给药，因此为了提高患者的顺应性，被开发成长效缓释制剂。常见的缓释微球制备方法有溶剂蒸发法、相分离法和喷雾干燥法，其中溶剂蒸发法又包括水包油法、油包油法和复乳法。复乳法是目前制备水溶性多肽、蛋白质药物微球最常用的方法，该法是将活性成分水溶液与乙交酯丙交酯共聚物(PLGA)有机溶液混合在一起打成初乳，该初乳投入到冷的含有乳化剂水溶液中固化形成微粒，过滤收集微粒干燥。但是突释是采用复乳法制备水溶性药物过程中最常见问题，如专利CN104010629中醋酸曲普瑞林微球突释作用过大，会带来很多副作用。而用复乳法制备醋酸曲普瑞林微球时，活性成分容易从球内部向外部扩散，在球的表面形成很多孔洞，大量空洞会导致突释的产生并且微球本身会快速降解。处理突释的常用方法是洗涤球外部，但是此做法会导致药物的损失。由于醋酸曲普瑞林较为昂贵，因此采用洗涤的方法会使制药成本大幅提升。

因此，需要对醋酸曲普瑞林微球生产工艺进行进一步优化工作，解决药品突释作用及提高微球表面的平滑度从而使得血药浓度更加稳定平滑。

发明内容

本发明提供了一种醋酸曲普瑞林微球的制备方法，一方面能够克服醋酸曲普瑞林微球由于突释作用大导致的药物不良反应增大的问题，另一方面使用该法制备的微球表面平滑，血药浓度稳定，有利于长期用药。

本发明涉及的一种醋酸曲普瑞林缓释微球的制备方法，包括以下步骤：

步骤1)将醋酸曲普瑞林加水配成药物溶液A；将PLGA加有机溶剂配成溶液B；

步骤2)将溶液A和溶液B混合超声形成初乳，初乳加入到用有机混合溶剂饱和过的PVA水溶液中，均质乳化得复乳。

步骤3)将复乳室温搅拌1小时后升温至40℃～45℃保持1小时，再降温至10℃，过筛收集颗粒，冻干。

具体地，步骤1)所述的药物溶液A的浓度为35％-45％，溶液B的浓度为20％-30％，有机溶剂选自乙酸乙酯、苯甲醇混合溶液和二氯甲烷、苯甲醇混合溶液中的一种；

优选地，步骤1)中的乙酸乙酯和苯甲醇的体积比为2.5～7∶1；二氯甲烷和苯甲醇的体积比为2.5～7∶1。

优选地，PLGA为PLGA5050。

具体地，步骤2)中的PVA水溶液浓度为0.1％～2.5％。

优选地，PVA水溶液浓度为0.5％。

具体地，步骤2)中的有机混合溶剂为苯甲醇和乙酸乙酯，有机混合溶剂的浓度为1％-2％；

优选地，苯甲醇和乙酸乙酯的体积比为1∶1，苯甲醇浓度为1％，乙酸乙酯浓度为1％。

具体地，步骤3)中的复乳室温搅拌1小时后升温至45℃保持1小时，再降温至10℃。