[发明专利]一种恩他卡朋A型晶的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及一种恩他卡朋A型晶的制备工艺，该晶型为恩他卡朋的药用晶型。

背景技术

恩他卡朋属于儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂，它是一种可逆的、特异性的、主要作用于外周的COMT抑制剂，与左旋多巴制剂同时使用。本品通过抑制COMT酶减少左旋多巴代谢为3-氧位-甲基多巴（3-OMD），这使左旋多巴的生物利用度增加，并增加了脑内可利用的左旋多巴总量，这种作用已在临床试验中得到证实。临床试验显示，左旋多巴加用本品可延长开的时间达16%，缩短关的时间达24%。本品主要抑制周围组织中的COMT。红细胞内的COMT抑制作用与本品的血浆浓度密切相关，而体现了COMT抑制作用的可逆性。

同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。

专利国际申请WO2007135406A2公开的恩他卡朋晶型有α型、β型、γ型、ε型、δ型、ζ型，美国专利US5135950A公开的恩他卡朋晶型有A型晶，专利国际申请WO2005066117A1公开的恩他卡朋晶型有C型、D型，美国专利申请US2008076825A1公开的恩他卡朋晶型有E型，中国专利申请CN200880004234.6公开了恩他卡朋G型晶。

Orion-yhtym?公司在美国专利US5135950A中公开了恩他卡朋A型晶的制备方法，其主要制备工艺如下：

将恩他卡朋粗品加入含有1%氢溴酸的乙酸中，加热至回流溶解。缓慢降温至20℃，保温搅拌20小时，再降温至15℃，保温搅拌6小时，抽滤，用乙酸及甲苯洗涤，45℃减压干燥，收率80%。

该方法使用的溶剂对人体的刺激性强，毒性大，析晶时间长，造成生产成本过高等缺点。

发明内容

本发明人在恩他卡朋A型晶的制备过程中，发现采用醇类或含水醇类，替代含有1%氢溴酸的乙酸对产品进行重结晶，不仅得到恩他卡朋A型晶，而且，仅需在溶解样品后自然降温、冷却、过滤即得目标产物，克服了现有技术用刺激性强的溶剂溶解、冷却，析晶26小时，过滤等操作才能获得目标产品，生产周期长，对人体的刺激性强，生产成本较高。

本发明的目的是提供一种用制备恩他卡朋A型晶的新方法，该方法大幅缩短了后处理时间，缩短了生产周期，降低了生产综合成本及溶剂对人体的刺激性，更适宜工业化生产。同时，本方法通过控制降温速度消除了US5135950A使用低碳数醇类产生的混晶现象，所得产品的X衍射数据、红外吸收数据与US5135950A完全吻合，确认了产品的晶型为A型晶。

具体而言，本发明提供了一种用于恩他卡朋A型晶的制备方法，其包括以下步骤：

a.C1-C4烷醇或含水的C1-C4烷醇加热溶解恩他卡朋粗品；

b.降温，冷却，进行抽滤，减压干燥。

在本发明的实施方案中，本发明提供的用于恩他卡朋A型晶的制备方法，其中，步骤a中所述的C1-C4烷醇或含水的C1-C4烷醇中的C1-C4烷醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、或正丁醇，优选地，选自甲醇、乙醇、正丙醇、或异丙醇。所述含水的C1-C4烷醇是指70-99体积%的C1-C4烷醇水溶液，优选地为80-99体积%的C1-C4烷醇水溶液，特别优选地为95体积%的乙醇水溶液。

在本发明的实施方案中，本发明提供的用于恩他卡朋A型晶的制备方法，其中，步骤a中恩他卡朋粗品可根据CN200880004234.6实施实例制备得到。

在本发明的实施方案中，本发明提供的用于恩他卡朋A型晶的制备方法，其中，步骤a中C1-C4烷醇或含水的C1-C4烷醇体积与恩他卡朋粗品的重量比为7~20：1。

在本发明的实施方案中，本发明提供的用于恩他卡朋A型晶的制备方法，其中，步骤a中加热的温度为50-100°C，优选地，加热温度至C1-C4烷醇或含水的C1-C4烷醇的回流温度。

在本发明的实施方案中，本发明提供的用于恩他卡朋A型晶的制备方法，其中，步骤b的降温为30~40min降温至20-40°C，20~35min内再冷却至-5°C至15°C，优选地为0-10°C。

在本发明的实施方案中，本发明提供的用于恩他卡朋A型晶的制备方法，其中，步骤b减压干燥的温度为35~60°C。