[发明专利]一种奥替溴铵的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药制造技术领域，具体地说是涉及一种奥替溴铵的制备方法。

背景技术

奥替溴铵(otiloniumbromide)是由意大利美纳里尼公司研发生产，商品名为斯巴敏(Spasmomen)，2000年进口到我国。本品具有抑制肠道平滑肌细胞的钙离子内流、拮抗毒覃碱受体和速激肽NK2受体的作用，对消化道平滑肌具有较高的选择性和强烈的解痉作用。临床上作为一种特异性的肠道平滑肌解痉剂，广泛用于肠易激综合征(IBS)的治疗。

奥替溴铵的化学名为：N,N-二乙基-N-甲基-2-[[4[[2-(辛基)苯甲酰]氨基]苯甲酰]氧基]乙烷铵溴化物。具有式I的结构式：

现有的用于制备化合物I的报道主要有(1)US3536723、(2)JournalofMedicina1Chemistry,1973,16(9):1063-1065等。本文对现有报道的合成路线进行总结，如下式所示。

上述文献共报道了4种合成方法，主要区别在于由邻辛氧基苯甲酸(1)制得邻辛氧基苯甲酰氯(2)后的不同反应路线。路线1是由化合物(2)与普鲁卡因直接反应得到化合物(6)，使用氢氧化钠水溶液进行中和，该步反应有水解产物生成，存在副产物多，反应收率低的缺点。路线2是由化合物(2)与对氨基苯甲酸反应制得化合物(3)，化合物(3)再与二乙胺基氯乙烷反应得到化合物(6)，该路线操作虽然简单，但总收率偏低。路线3是将化合物(3)先制成酰氯(4)，酰氯(4)再与二乙胺基乙醇反应得到化合物(6)，该路线反应路线较长，且要用无水吡啶做溶剂，成本较高。路线4是将化合物(2)与对氨基苯甲酸乙酯反应得到化合物(5)，化合物(5)再与二乙胺基乙醇反应得到化合物(6)，该路线需用到金属钠，工业操作难度大，且收率低，因此也不适于大规模工业化生产。

四条路线均采用2-辛氧基苯甲酰氯作为中间体，其中都涉及到了有二氯亚砜参与的酰氯制备反应，这不仅容易腐蚀反应设备，而且会产生大量工业三废，不利于环保，因此不适宜作为大规模工业化生产的最优路线。

因此，基于以上分析，非常需要对现有的合成方法进行改进，在提高产物的收率和质量、使反应条件更加温和、合成工艺操作更加简便的同时，寻求新的合成方法以便能够更加简洁方便且经济环保地制得奥替溴铵，对于该原料药的经济技术发展至关重要。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的奥替溴铵的制备方法，该制备方法比起已有的路线在步骤上有所缩短，使反应产率得到大幅的提升，降低了成本，为奥替溴铵实现低成本的工业化生产提供了一种方法。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种奥替溴铵的制备方法，具体步骤包括：

(1)邻辛氧基苯甲酸(IV)在溶剂中，碱I作用下，与氯甲酸酯反应生成混合酸酐，然后混合酸酐与对氨基苯甲酸进行缩合反应，得到化合物(III)；所述的氯甲酸酯为ClCOOR，其中R为C₁～C₄的烷基；

(2)化合物(III)与二乙胺基氯乙烷在碱II催化下，于溶剂中反应制得化合物(II)；

(3)化合物(II)在溶剂中与溴甲烷反应，得到奥替溴铵(I)。

反应过程如下：

上式中，R为C₁～C₄烷基；

反应步骤(1)为本发明的改进重点之一，对于该步骤的优选方案分别如下：

优选方案一：所述的氯甲酸酯ClCOOR可选择R为线性或者非线性的C₁～C₄烷基的酯。作为进一步优选，所述的氯甲酸酯优选为氯甲酸的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基酯，尤其优选为氯甲酸乙酯。

优选方案二：所述的碱I选自三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉，优选使用三乙胺。

优选方案三：所述的反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，优选使用二氯甲烷。