[发明专利]培美曲塞二酸新晶型及其制备方法

权利要求书

1.式(I)化合物N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸的二水合物晶型，

其特征在于，所述的晶体具有与图1基本一致的X射线衍射图。

2.根据权利要求1所述的式(I)化合物N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二水合物晶型，其特征在于，所述晶型的差热分析结果表明，在254.7℃出现一个吸热熔融峰。

3.根据权利要求1所述的式(I)化合物N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二水合物晶型，其特征在于，所述晶型的热重分析结果表明，在120℃失重7.08％。

4.根据权利要求1所述的式(I)化合物N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二水合物晶型，其特征在于，所述晶型的含水量范围为7.0％～11.0％。

5.根据权利要求1-4任意一项所述的式(I)化合物N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二水合物晶型的制备方法，包括如下步骤：

1)将N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二苄酯加入碱性水溶液中加热搅拌反应，过滤，得滤液；

2)向滤液加入有机溶剂，调节pH，析晶；

3)将N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸的析晶体系加热搅拌后，冷却；

4)过滤,得到目标晶型；

其特征在于，所述有机溶剂选自乙腈、无水甲醇、无水乙醇、异丙醇或丙酮；所述调节pH为1～6；所述析晶体系加热搅拌温度为45～75℃；冷却温度为-10～40℃。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自无机碱，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自无水乙醇；无机碱选自氢氧化钠。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述调节pH为3～5。

9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，析晶体系加热搅拌温度为55～65℃。

10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，冷却温度为20～30℃。

11.根据权利要求1-4中任意一项所述的式(I)化合物N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二水合物晶型在制备药物注射剂中的用途，所述晶型在制备药物注射剂前先与相应的碱反应制备培美曲塞二酸的盐。

12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，所述相应的碱为氢氧化钠，所述培美曲塞二酸的盐为培美曲塞二钠。