[发明专利]培美曲塞二酸新晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了培美曲塞二酸新晶型及其制备方法。具体地，本发明涉及N‑{4‑[2‑(2‑氨基‑4,7‑二氢‑4‑氧‑1H‑吡咯[2,3‑d]嘧啶‑5‑基)乙基]苯甲酰基}‑L‑谷氨酸二水合物新晶型及其制备方法，其中所述晶型XRPD图谱中至少包含2θ±0.20°为：5.7，11.5，12.3，18.4，20.3，27.6，28.1的衍射峰。本发明晶型具有稳定性好，纯度高等特点，该新晶型的制备简单、易操作，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体涉及N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二水合物新晶型及其制备方法和制药用途。

背景技术

N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二水合物(式I，即培美曲塞二酸)，具备如下结构：

N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二水合物(I)是抗叶酸代谢物，通过还原型叶酸载体、α叶酸受体及双质子叶酸载体进入细胞内，在体内由叶酸聚谷氨酸合酶催化快速生成聚谷氨酸培美曲塞；相对于单体，更稳定及对靶酶有更好的亲和性，N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二水合物，主要作用机制为抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶，干扰胸腺嘧啶和嘌呤的合成，从而达到抑制肿瘤的作用。

N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸的二钠盐用于一线治疗恶性胸膜间皮瘤和一线、二线治疗非小细胞肺癌，已在美国、欧盟、加拿大、中国等过上市，在其他抗癌领域的临床研究也正在进行中，值得期待。

本领域技术人员知道，药物的多晶型已经成为药物研究过程和药品成品质量控制及检测过程中必不可少的重要组成部分。对药物多晶型的研究有助于新药化合物生物活性的选择，有助于提高生物利用度，增进临床疗效，有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。同一药物晶型不同，生物利用度可能差异显著。同一种药物，某些晶型可能比其他晶型具备更高的生物活性。

培美曲塞二酸是制备培美曲塞二钠的前体，培美曲塞二酸的质量很关键，很多人对培美曲塞二酸的晶型进行了研究。专利US20080045711报道了二水晶型FormA(含水量7.8％～8.8％)、一水晶型FormB(含水量2.6％～3.8％)、二甲亚砜溶剂混合晶型FormC(含水量约2.3％)、二甲基甲酰胺溶剂混合晶型FormD(含水量1.5％～3.6％)和FormE(含水量约2.5％)、无水晶型FormF(含水量0.2％～0.3％)和FormG(含水量0.6％～0.9％)。专利CN101684121A报道了三种培美曲塞二酸水合物晶型FormH(含水量5％～10％)、FormI(含水量5％～10％)和FormJ(含水量5％～10％)。

专利US20080045711中公开的培美曲塞二酸FromC、FromD和FromE结合的溶剂沸点较高，在制备培美曲塞二钠的过程中难去取除，不利于产品的质量；FromA和FromB虽然克服了前面晶型的不足，但FromA的制备收率较低，无实用性；FromB制备时间较长，仅析晶就需耗时18小时，不利于生产经济性；专利CN101684121A报道的培美曲塞二酸晶型中FormH的制备收率较低(约60％)，且含水量高达75％，不利于过滤，干燥较困难；FormI和FormJ制备过程中晶体粘稠，难于分离，不适合工业化生产。

为了克服培美曲塞二酸现有晶型技术的不足，为了获得一种生物活性更高，更适合于工业化生产的培美曲塞二酸新晶型，我们对培美曲塞二酸晶型进一步研究，旨在获得培美曲塞二酸新二水合物晶型，产率高，纯度高，易于分离，制备方法简易，实用性强。

发明内容