[发明专利]帕克替尼的制备方法

权利要求书

1.一种帕克替尼的制备方法，其特征在于其制备方法包括如下步骤：1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮和2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-胍基苯基甲醇在碱促进剂碳酸铯或氢氧化钠或碳酸铯和氢氧化钠的组合作用下进行环合反应制得帕克替尼。

2.如权利要求1所述帕克替尼的制备方法，其特征在于其环合反应原料1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮和2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-胍基苯基甲醇的投料摩尔比为1:0.5-1.5，环合反应的温度为25-150℃，环合反应的溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。

3.一种如式II所示的可用于制备帕克替尼的中间体1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮，

4.一种如权利要求3所述式II化合物1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：3-乙酰苯基甲醇与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛发生缩合反应制得1-[3-甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮，所述1-[3-甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮与反式-1,4-二溴-2-丁烯在缚酸剂作用下发生醚化反应(一)制得1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮(II)。

5.如权利要求4所述式II化合物1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮的制备方法，其特征在于所述醚化反应(一)的缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或叔丁醇钠。

6.一种如式III所示的可用于制备帕克替尼的中间体2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-胍基苯基甲醇，

7.一种如权利要求6所述式III化合物2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-胍基苯基甲醇的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：2-羟基-5-硝基苯甲醛与1-吡咯烷基-2-氯乙烷在缚酸剂作用下发生醚化反应(二)制得2-[(1-吡咯烷基)乙氧基]-5-硝基苯甲醛，所述2-[(1-吡咯烷基)乙氧基]-5-硝基苯甲醛依次经过醛基和硝基的还原反应制得2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-氨基苯基甲醇，所述2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-氨基苯基甲醇与单氰胺发生胍基化反应制得2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-胍基苯基甲醇(III)。

8.如权利要求7所述式III化合物2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-胍基苯基甲醇的制备方法，其特征在于所述醚化反应(二)的缚酸剂为氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、氢化钙、叔丁醇钾、碳酸铯、金属锂或金属钠，所述醛基还原反应的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、异丙醇铝或亚硫酸氢钠；所述硝基还原反应的还原剂为铁、锌、锡、保险粉、水合肼或氢气。

9.如权利要求8所述式III化合物2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-胍基苯基甲醇的制备方法，其特征在于所述硝基还原反应的还原剂为氢气时，所采用的催化剂为钯炭、雷尼镍、氢氧化钯炭或铂炭。

10.如权利要求8所述式III化合物2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-胍基苯基甲醇的制备方法，其特征在于所述胍基化反应的温度为25-120℃，溶剂为苯、甲苯、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六环。