[发明专利]帕克替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种可能用于治疗骨髓纤维化病药物帕克替尼的制备方法。

背景技术

帕克替尼(Pacritinib)是由百特国际(Baxter International)和合作伙伴CTI生物制药(CTI Biopharma)公司开发的一种口服酪氨酸激酶抑制剂，具有针对JAK2和FLT3的双重活性。已有研究表明，这些激酶的突变与各类血液相关癌症的形成直接相关，包括骨髓增生性肿瘤、白血病和淋巴瘤。Pacritinib能够有效治疗疾病症状，同时具有更少的药物出现的血小板减少症及贫血，这些副作用常见于目前已获批及在研的JAK抑制剂；因此，与其他JAK抑制剂相比，Pacritinib具有很大的优势。该药正在进行骨髓纤维化(myelofibrosis，MF)治疗的三期临床，并于2014年8月获得FDA的快速审评通道资格。因该药还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“帕克替尼”。

帕克替尼(Pacritinib，I)的化学名为：(16E)-11-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-14，19-二氧杂-5，7，26-三氮杂四环[19.3.1.1(2，6)，1(8，12)]二十七烷-1(25)，2(26)，3，5，8，10，12(27)，16，21，23-十烯，其结构式为：

PCT专利WO2007058627、WO2010068181和文献“Journal of Medicinal Chemistry(2011)，54(13)，4638-4658”报道了帕克替尼的合成方法，其制备步骤包含嘧啶片段的中间体A和苯胺片段的中间体B或B’的合成，以及中间体A和B或B’经过格拉布二代催化剂(Grubbs 2^nd Catalyst)催化缩合制得帕克替尼的过程。

具体的合成路线分为两种，其核心差别是侧链吡咯烷引入的时机不同。路线 一是先进行格拉布(Grubbs)偶联反应，再引入吡咯烷，而路线二则是先引入吡咯烷，最后进行格拉布(Grubbs)偶联反应。

具体的反应途径(ROS)如下所示：

分析上述合成路线，无论是路线一或二，其路线设计的核心都是巧妙地运用了新的形成C-C键的反应类型，即格拉布(Grubbs)偶联反应，实现大环的形成。但是，众所周知，格拉布(Grubbs)催化剂是由昂贵的贵金属和非常复杂的配体制备而成，难以获得且制造成本高，加上制备中间体B或B’过程中还使用了另一 类型的C-C偶联反应，即Suzuki反应，同样需要贵金属催化剂才能实现。

针对现存的工艺缺陷，开发出工艺简洁、经济环保且质量上乘的制备技术，尤其是寻求能够适应工业化生产的工艺技术，对该药品的经济和社会效益提高有着重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产的帕克替尼(Pacritinib，I)的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明通过式II化合物1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮和式III化合物2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-胍基苯基甲醇在碱促进剂作用下进行环合反应制得帕克替尼(I)，

所述环合反应的原料1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮(II)和2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-胍基苯基甲醇(III)的投料摩尔比为1∶0.5-1.5，优选1∶0.75-1.25。

所述环合反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠或上述任何两种物质的组合，优选碳酸钾和氢氧化钾的组合或碳酸铯和氢氧化钠的组合。

所述环合反应的温度为25至150℃，优选50-120℃。

所述环合反应的溶剂为1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺，优选甲苯或N，N-二甲基甲酰胺。

同时，本发明还揭示了可制备帕克替尼(I)的两个中间体：式II化合物1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮和式III化合物2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-胍基苯基甲醇。