[发明专利]含有无定形CDDO-ME的延迟释放口服组合物

说明书

本申请是2011年8月8日进入中国国家阶段、申请号为201080007105.X、申请日为2010年2月12日、发明名称为“含有无定形CDDO-ME的延迟释放口服组合物”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年2月13日提交的、美国临时申请第61/152,608号根据35U.S.C.§119(e)的权益，该临时申请的全部内容通过引用并入本申请公开的内容中。

背景技术

在临床前研究和人类临床试验中，合成的三萜系化合物bardoxolone甲基(也称为CDDO-Me和“RTA402”)已表现出有效的抗炎和抗肿瘤性质。具体而言，在患有晚期癌症的患者中，bardoxolone甲基已表现出显著的抗癌活性并且在患有由2型糖尿病导致的慢性肾疾病的患者中，已表现出改善肾功能、胰岛素抗性、血糖控制以及全身心血管疾病的治疗措施的能力。

在这些研究中，以多种剂量每天一次口服给药结晶形式(“A型”)的bardoxolone甲基。除了在这些研究中所记录的明显的临床效力之外，A型bardoxolone甲基还表现出良好的耐受性曲线，具有非常少的记录的药物相关副作用。

然而，这些研究中的药代动力学数据说明A型bardoxolone甲基具有相对低的口服生物利用度。幸运地是，bardoxolone甲基的非结晶形式(“B型”)也已被识别，其与A型相比表现出显著较高的口服生物利用度。

完全理解的是，改善的口服生物利用度是药物制剂的理想性质，因为改善的口服生物利用度降低了活性物质的每剂量成本并且与已知的施用最少量的药物以产生期望效果的一般药物原则一致。相反，低水溶性已被认为是制药工业所面临的巨大挑战，低水溶性导致潜在的待用药物的口服生物利用度较低。

事实上，早期开发中，由于低溶解性，大约25％至30％的化合物具有较低的生物利用度。美国食品药品管理局已采用了生物制药学分类体系(BCS)，该体系根据溶解性和膜渗透性对意在用于口服的药物进行分类。难溶的但膜可渗透性较高的药物构成大部分的待用药物并且称为BCS2类药物。对于意在用于口服的这类药物而言，有效生物利用度的改善可偶尔地通过单独地改变药物的溶解性曲线来进行或通过在合适的药物组合物中使用功能性赋形剂改变药物的溶解性曲线来进行。

已发展了许多技术来改善一些待用药物的溶解性，所述待用药物是潜在安全的且有效的。已经开发的一种这样的技术是单独地或在聚合物基质中使用药物的无定形形式来配制药物。虽然，已记载了相对于相应药物的结晶形式，无定形形式的水溶性得以改善，但是，这样的体系本质上不稳定并且可转变为它们热力学上更稳定的结晶状态。因此，进行大量研究和实验来界定可产生具有可接受的贮藏期限的剂型的制剂体系。

因为，在生理介质中溶解速度和溶解性通常在上消化道体系中较高，含有无定形药物的制剂(如果可研制的话)相对于那些含有相应药物的结晶形式的制剂通常在体内表现不同。已报道含有无定形药物的制剂产生生物利用度提高并且在相同剂量基础上含有无定形药物的制剂具有的曲线下面积(AUC)值比含有药物的相应结晶形式的制剂的曲线下面积(AUC)值高若干倍。虽然，对于药物的无定形形式而言，这并非不寻常，但是，一旦吸收进入一般循环，为了表现出类似的代谢、分布以及排泄曲线，与药物的结晶对应物相比，含有无定形药物的制剂中，达到最大血药浓度的时间(Tmax)和观察到的最大浓度(Cmax)通常显著改变。

如果在某一限定血药浓度以上药物表现出毒性或与不良事件的频率增加有关，那么，维持治疗的血药水平稳定地低于该限定水平可能是极为重要的。因此，即使药物具有宽的治疗窗口并且是安全的且有效的，如果长期服用药物，Cmax或Tmax曲线的控制可能是重要的。更加一般而言，如果特定血药浓度曲线与安全性和效力的理想曲线有关，那么，含有相同活性成分的可选剂型是有用的，从而产生可比较的血药浓度曲线。

发明内容