[发明专利]一种制备手性二氢1;4-苯并噁嗪类化合物的方法

说明书

一种制备手性二氢1,4‑苯并噁嗪类化合物的方法属有机合成领域。本发明涉及一种由邻氨基苯酚和炔丙基类化合物通过[4+2]不对称环加成反应合成手性二氢1,4‑苯并噁嗪类化合物的方法。采用的手性铜催化剂是由铜盐与手性P,N,N‑三齿配体在各种极性和非极性溶剂中原位生成。本发明可以方便地合成各种带取代基团的手性二氢1,4‑苯并噁嗪类化合物，其对映体过量百分数高达97％。本发明具有操作简单、原料易得、底物适用范围广、对映选择性高等特点。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种由邻氨基苯酚类化合物和炔丙基类化合物通过不对称[4+2]环加成反应合成手性二氢1,4-苯并噁嗪类化合物的方法。

背景技术

许多1,4-苯并噁嗪类衍生物在临床医学和生物学上具有极其重要的生物活性，常见的有细胞内钙拮抗物、风湿药、钾通道活化剂、神经抗氧化剂、降压药、抗菌剂、凝血酶阻聚剂、抗炎药、抗生素C-1027等等[(a)Yamazaki,A.；Achiwa,I.；Achiwa,K.Tetrahedron:Asymmetry.1996,7,403.(b)J.；Jakopin,T.；Stegnar,M.；Kikelj,D.J.Med.Chem.2008,51,5617.(c)Otsuka,H.；Hirai,Y.Nagao,T.；Yamasaki,K.Journal ofNaturalProducts 1988,51,74.(d)Minami,Y.；Yoshida,K.；Azuma,R.；Saeki,M.；Otani,T.Tetrahedron Lett.1993,34,2633.(e)Touzeau,F.；Arrault,A.；Guillaumet,G.；Scalbert,E.；Pfeiffer,B.；Rettori,M.；Renard,P.；Mérour,J.-Y.J.Med.Chem.2003,46,1962.(f)Largeron,M.；Fleury,M.-B.Tetrahedron Lett.1998,39,8999.(g)Largeron,M.；Lockhart,B.；Pfeiffer,B.；Fleury,M.-B.J.Med.Chem.1999,42,5043.(h)Matsuoka,H.；Ohi,N.；Mihara,M.；Suzuki,H.；Miyamoto,K.；Maruyama,N.；Tsuji,K.；Kato,N.；Akimoto,T.；Takeda,Y.；Yano,K.；Kuroki,T.J.Med.Chem.1997,40,105–111.在这些具有药物活性的二氢1,4-苯并噁嗪类化合物中，通常含有手性碳中心，即为手性二氢1,4-苯并噁嗪类化合物。因此发展不对称合成方法来制备手性二氢1,4-苯并噁嗪类化合物具有重要的意义。二氢1,4-苯并噁嗪类化合物的制备，多以2-卤苯酚，2-氨基苯酚和2-硝基苯酚为起始底物，与合适底物进行环加成反应得到；也有通过环氧化物开环或者取代反应生成单取代产物，接着进行分子内环化反应得到目标产物。[(a)Albanese,D.；Landini,D.；Lupi,V.；Penso,M.Ind.Eng.Chem.Res.2003,42,680.(b)Kuroita,T.；Sakamori,M.；Kawakita,T.Chem.Pharm.Bull.1996,44,756.(c)Singh,S.K.；Bajpai,A.K.；Saini,R.TetrahedronLetters 2013,54,7132.(d)Matsumoto,Y.；Tsuzuki,R.；Matsuhisa,A.；Takayama,K.；Yoden,T.；Uchida,W.；Asano,M.；Fujita,S.；Yanagisawa,I.；Fujikura,T.Chem.Pharm.Bull.1996,44,103.(e)Albanese,D.；Landini,D.；Lupi,V.；Penso,M.Ind.Eng.Chem.Res.2003,42,680.(f)Brahma,K.；Das,B.；Chowdhury,C.Tetrahedron2014,70,5863.(g)Rao,R.K.Naidu,A.B.；Sekar,G.Org.Lett.2009,11,1923.(h)Largeron,M.；Lockhart,B.；Pfeiffer,B.；Fleury,M.B.J.Med.Chem.1999,42,5043.(i)Ramesh,C.；Raju,B.R.；Kavala,V.；Kuo,C.-W.；Yao,C.-F.Tetrahedron 2011,67,1187.(j)Sharifi,A.；Abaee,M.S.；Mokhtare,Z.；Mirzaei,M.Environmental Chemistry Letters 2014,12,365.(k)Yu,G.；Zheng,Y.；Wu,J.；Dai,W.-M.Tetrahedron 2013,69,10488.(l)Zidar,N.；Kikelj,D.Tetrahedron 2008,64,5756.(m)Trost,B.M.；Van Vranken,D.L.；Bingel,C.J.Am.Chem.Soc.1992,114,9327.(n)Feng,G.；Wu,J.；Dai,W.-M.Tetrahedron 2006,62,4635.(o)Ramesh,C.；Raju,B.R.；Kavala,V.；Kuo,C.-W.；Yao,C.-F.Tetrahedron 2011,67,1187.本专利利用手性铜催化剂催化邻氨基苯酚类化合物与炔丙基类化合物进行[4+2]不对称环加成反应，高收率和高对映选择性地得到了手性二氢1,4-苯并噁嗪类化合物，为手性二氢1,4-苯并噁嗪类化合物提供了一条操作简单，高收率，对映选择性高的合成新路线。