[发明专利]拆分制备S-五氟苦杏仁酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种光学纯手性有化合物的拆分制备方法，尤其涉及一种以S-1-萘乙胺为拆分剂拆分制备S-五氟苦杏仁酸的方法。

背景技术

五氟苦杏仁酸作为一种手性的化合物，具有R型和S型两种对映体构型，在医药生产、不对称合成、光学拆分等多个领域具有重要的应用。但是目前研究中，关于五氟苦杏仁酸的拆分报道则较为少见，所以如何制备S-五氟苦杏仁酸成为本发明所要解决的问题。

发明内容

本发明采用S-1-萘乙胺为拆分剂，可以成功实现拆分制备S-五氟苦杏仁酸。发明操作如下：

本发明是以五氟苦杏仁酸为原料，S-1-萘乙胺为拆分剂，在醇溶剂中进行反应，得五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺盐，通过降温、结晶分离得到S-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺盐，盐用酸游离得S-五氟苦杏仁酸；反应母液蒸除溶剂醇后，冷却后加水及碱进行游离，再经萃取、干燥、浓缩可回收得拆分剂S-1-萘乙胺。根据所述本发明中所用的拆分剂为S-1-萘乙胺，体系中摩尔加入量为五氟苦杏仁酸的1.0~2.0倍。根据所述S-五氟苦杏仁酸的拆分制备具体步骤如下：以五氟苦杏仁酸为原料，S-1-萘乙胺为拆分剂，在甲醇或乙醇溶剂中进行反应，得五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺盐，反应所需溶剂的质量为S-五氟苦杏仁酸的10-30倍，反应结束后经降温、结晶、分离得到S-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺盐，所得盐利用盐酸或硫酸进行游离，再经过有机溶剂二氯甲烷或乙酸乙酯的萃取、干燥、浓缩得S-五氟苦杏仁酸。根据所述本发明中所用的拆分剂S-1-萘乙胺回收步骤如下：将反应母液中的甲醇或乙醇蒸出后，往浓缩后的母液加入一定量的氢氧化钠或是氨水，调节PH值至在11~13，再经过有机溶剂二氯甲烷或乙酸乙酯的萃取、干燥、浓缩得S-1-萘乙胺。

使用本发明，不仅成功的实现了拆分五氟苦杏仁酸制备S-五氟苦杏仁酸，而且最终产品收率高，光学纯度好。同时所用的拆分剂易于回收再利用，可以极大的降低拆分成本。

具体实施方法：

实施例1

（1）五氟苦杏仁酸的拆分

50L反应釜内，加入35L甲醇作为溶剂，2.42KG消旋五氟苦杏仁酸，开启搅拌、升温。回流条件下，往体系中滴加S-1-萘乙胺1.90KG。滴加完毕，回流条件反应1.0小时后，降至室温，将析出白色固体过滤，得粗品S-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺盐1.71KG。将所得1.71KGS-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺盐加入到以15L的甲醇溶液中，升温进行溶解，等固体完全溶解后，进行降温，降至室温后，将结晶固体进行过滤，得精制后的S-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺盐1.50KG。

（2）酸解盐获得S-五氟苦杏仁酸

将上步所得S-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺盐1.50KG溶解于5KG水中，滴加盐酸调解PH值至4，往体系中加入1.5L二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用0.7L二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-五氟苦杏仁酸0.87KG，相对于体系中所加S-五氟苦杏仁酸收率为71.9%，且检测所得S-五氟苦杏仁酸的ee值为99.4%。

（3）回收S-1-萘乙胺

将拆分五氟苦杏仁酸的母液进行浓缩，蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与酸解获得S-五氟苦杏仁酸的水层集中在一起，使用40%NaOH溶液调节PH值至12。调节PH值后，往体系中加入3.0L二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用1.0L二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-1-萘乙胺1.76KG，回收率为92.6%。

实施例2

（1）五氟苦杏仁酸的拆分

50L反应釜内，加入40L乙醇作为溶剂，2.42KG消旋五氟苦杏仁酸，开启搅拌、升温。回流条件下，往体系中滴加S-1-萘乙胺2.00KG。滴加完毕，回流条件反应1.5小时后，降至室温，将析出白色固体过滤，得粗品S-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺盐1.65KG。将所得1.65KGS-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺盐加入到以15L的乙醇溶液中，升温进行溶解，等固体完全溶解后，进行降温，降至室温后，将结晶固体进行过滤，得精制后的S-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺盐1.42KG。

（2）酸解盐获得S-五氟苦杏仁酸