[发明专利]一种新型三模式造影剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于纳米生物医药领域，具体涉及一种集增强超声、核磁和CT三种成像效果于一体的三模式造影剂及其制备方法以及正电荷表面改性。

背景技术

癌症是严重威胁人类健康的重大疾病，早期诊断和早期干预是癌症患者获得长期生存和改善预后的唯一机会，特别是早期诊断已成为当今研究发展的方向和热点。分子显像是近年来生物医学领域中快速兴起的一种非侵入性显像模式，是指利用分子显像剂靶向生物体内特定的受体或配体，在体外检测活体内部分子水平的生物学变化。然而，在目前众多的分子显像方法，如核磁、超声、CT、PET、光声中任何一个单一成像方法都无法有效地反映出病灶的全部信息(AccountsChem.Res.2008,41,1630-1640；ChemSocRev.2012,41,2656-2672)。为获取更为全面的病灶信息，现在通用的方法就是多种成像方法的联合使用，为此需要设计出多种造影剂。而不同造影剂叠加使用往往造成极大的毒性风险，因此将多种成像造影剂整合到一体将具有重大的应用前景，目前这一研究方向正成为材料、化学和生物医学研究领域的研究热点。

超声、核磁、CT这三种成像方式是目前临床中应用最为广泛的分子影像诊断手段，他们分别拥有各自的优点，如超声可实时动态成像，时间分辨率好，但是灵敏度和分辨率差，核磁灵敏度和空间分辨率大，可实现病理分析，但时间分辨率差，不能动态、实时成像；CT成像时间和空间分辨率都比较大，但是灵敏度差。因此这三种成像手段的结合可以实现优势互补、缺点弥合，实现肿瘤的早期、高效诊断。但目前关于这三种成像手段的结合以及相应一体化造影剂的制备尚无研究报道，存在的仅是两两结合，如超声与核磁(AdvFunctMater2011,21,2548-2555)、核磁与CT(Biomaterials2013,34,3390-3401)。因此，为实现癌症早期、高效、精确诊断，开发出生物安全性好，可实现增强超声造影、核磁成像和CT成像三种功能于一体的三模式造影剂成具有重要理论现实意义和应用价值。我们前期制备出尺寸可调的氨基功能化的中空介孔氧化硅，同时进一步与氯金酸反应制得以金为内核的异质rattle型结构，并且内核尺寸可调(CN102530969A)，但是该研究报道未进行超声和CT成像研究，同时也无增强MR成像的功能。

发明内容

为实现肿瘤高效、安全、精确诊断，本发明的目的在于提供一种可分别增强超声、核磁、CT成像功能于一体的三模式造影剂及其制备工艺。

在此，一方面，本发明提供一种超声/核磁/CT三模式造影剂，所述造影剂包括：中空介孔氧化硅外壳、位于中空所述介孔氧化硅外壳的空腔中的作为内核的第一金纳米颗粒、以及均匀分散于所述中空介孔氧化硅外壳的壳层中的第二金纳米颗粒和MnO纳米颗粒。

本发明提供的三模式造影剂通过组分优化设计制得，其组分包括氧化硅、金纳米颗粒和MnO纳米颗粒三种生物安全性好的无机组分。

本发明提供的三模式造影剂通过组结构设计制得，其中中空介孔氧化硅纳米颗粒和内核大的金纳米颗粒构成的异质rattle结构可发生单颗粒中双散射，均匀分散于壳层中的Au纳米颗粒和MnO纳米颗粒可增强非线性散射，两者用于进一步增强超声成像；此外，均匀分散的MnO纳米颗粒提高了与水分子接触的几率和面积可显著提高MR成像，金纳米颗粒构成的“核-卫星”结构可显著增强X射线吸收效率，提高CT造影效果。

较佳地，所述中空介孔氧化硅外壳的外径为350～450nm，内径为200～300nm，介孔孔径为25～35nm。

较佳地，所述第一金纳米颗粒的粒径为40～60nm，所述第二金纳米颗粒的粒径为2～8nm，所述MnO纳米颗粒的粒径为0.5～3nm。

较佳地，所述MnO纳米颗粒是顺磁性的。

较佳地，所述造影剂还包括修饰于所述中空介孔氧化硅外壳表面的聚乙烯亚胺。经过聚乙烯亚胺正电改性后，细胞吞噬量大大增加，可更多得被肿瘤细胞所摄取，可进一步提高三种成像模式的造影效果。

另一方面，本发明还提供上述三模式造影剂的制备方法，包括以下步骤：

A)将氨基功能化的中空介孔氧化硅纳米颗粒分散于氯金酸溶液中进行水热反应，以制得产物A，所述产物A具有在所述中空介孔氧化硅的空腔中产生作为内核的第一金纳米颗粒，以及同时在所述中空介孔氧化硅的壳层中均匀分散的第二金纳米颗粒；

B)将产物A分散于高锰酸钾溶液中进行氧化还原反应，以进一步在产物A的中空介孔氧化硅的壳层中均匀分散锰氧化物，并在还原气氛下还原，从而制得所述超声/核磁/CT三模式造影剂。