[发明专利]一种达格列净异构体杂质的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，涉及医药及医药中间体的制备方法，具体的说是一种达格列净异构体杂质的合成研究。

背景技术

达格列净(Dapagliflozin)是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种口服、每日一次的钠依赖性葡萄糖蛋白(SGLT)抑制剂。其作用机制是阻断葡萄糖在肾脏的重吸收、从而将体内过多的葡萄糖经由尿液排出，达到降低血糖的同时可以进一步减轻患者的体重。达格列净化学名为(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，CAS:461432-26-8。达格列净是白色粉末，易溶于甲醇和乙醇，难溶于水，化学式为：C₂₁H₂₅ClO₆，分子量为408.87。由于达格列净在合成过程中能够产生位置异构体，为了提高达格列净的质量，降低临床用药的风险，本发明提供了一种达格列净异构体杂质的制备方法，快速，简便，高效的得到杂质对照品，并对其进行有效地检测和控制具有重要的理论和实际应用价值。

发明内容

本发明涉及一种达格列净异构体杂质的合成方法，以2-氯-5-溴苯甲酸为原料，经酰化、付克-烷基化、羰基还原、缩合、脱甲氧基等反应得到达格列净异构体杂质，为达格列净有关物质的研究提供依据。

本发明中的各步反应详细如下：

a、以2-氯-5-溴苯甲酸为起始原料，与二氯亚砜进行酰化反应，得到式VI化合物。2-氯-5-溴苯甲酸与二氯亚砜摩尔比1:1.1-1:1.5；反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳。

一种更优选的反应过程为：将1倍量2-氯-5-溴苯甲酸(物质的量为单位)以及1.1-1.5倍量的二氯亚砜(物质的量为单位)溶于有机溶剂，在40-45℃反应2-4个小时，最后经分离提纯得到式VI化合物。反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳，优选：二氯甲烷。

b、式VI化合物在催化剂的作用下与苯乙醚进行付克-烷基化反应生成式V化合物；其中VI化合物、三氯化铝与苯乙醚的摩尔比为1:1-1:1.2；1:1-1:1.05；催化剂选自：三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、三氟乙酸酐、三氟乙酸优选：三氯化铝；反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳。

一种更优选的反应过程为：将1-1.05苯乙醚(物质的量为单位)与1-1.2倍催化剂(物质的量为单位)溶于有机溶剂，在0-5℃滴加1倍量的化合物VI(物质的量为单位)反应3-5个小时，最后经分离提纯得到式V化合物。催化剂选自：三氯化铝、氯化锌、三氯化铁，优选：三氯化铝；反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳，优选：二氯甲烷。

c、式V化合物溶于有机溶剂中，在-5℃-0℃下加入三氟化硼乙醚以及三乙基硅烷，反应得到式IV化合物。其中V化合物、三氟化硼乙醚及三乙基硅烷摩尔比分别为：1:2-1:4；1:2-1:5；反应溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲苯。

一种更优选的反应过程为:将1倍量的V化合物(物质的量为单位)和2-4倍量的三乙基硅烷(物质的量为单位)溶于有机溶剂中，降温至10℃以下，然后滴加2-4倍量的三氟化硼乙醚于室温反应3-5个小时，最后经分离提纯得到式IV化合物。反应溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲苯，优选乙腈。

d、式IV化合物和式III化合物在正丁基锂作用下反应得到式II化合物，IV化合物和式III化合物摩尔比为1:1-1:1.2；IV化合物与正丁基锂摩尔比为1:1-1:1.5；反应溶剂为四氢呋喃和甲苯混合溶液。

一种更优选的反应过程为：将1倍当量的IV化合物(物质的量为单位)溶于有机溶剂中，降温至-78℃加入1-1.5倍当量的正丁基锂(物质的量为单位)反应1-2个小时，然后再加入1-1.2倍当量的III化合 物(物质的量为单位)于-70℃反应2-3个小时，最后经分离提纯得到式II化合物。反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷优选：四氢呋喃。

e、式II化合物在三氟化硼乙醚和三乙基硅烷作用下，脱甲氧基得到式I化合物。II化合物、三氟化硼乙醚与三乙基硅烷摩尔比为：1:2-1:4；1:2-1:5；反应溶剂为二氯甲烷和乙腈混合溶剂，优选1:1二氯甲烷和乙腈。

一种更优选的反应过程为：将1倍当量的II化合物(物质的量为单位)和2-4倍当量的三乙基硅烷(物质的量为单位)溶于有机溶剂，然后滴加2-4倍当量的三氟化硼乙醚在0-5℃反应6-8个小时，最后经分离提纯得到式I化合物。