[发明专利]一种抗凝血药物磺达肝癸钠单糖片段中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体的说是涉及一种抗凝血药物磺达肝癸钠单糖片段A中间体的制备方法。

背景技术

血栓性疾病是现代社会发病率最高的重大疾病之一。其中由外科手术、创伤(如大范围或下肢的创伤)、急性内科疾病(如心肌梗死、脑卒中)、癌症治疗(如激素治疗、化疗、放疗)等诱发的静脉血栓目前已成为继急性冠脉综合征与脑卒中之后的第三大心血管疾病，严重威胁人类健康。目前对于静脉血栓的预防与治疗主要以抗凝为主。以普通肝素和华法林为代表的传统抗凝药物因在临床使用中存在不同程度的缺陷而逐步被新一代抗凝药物所替代。

磺达肝癸钠(fondaparinux,GSK)以Xa因子为主要靶点，是目前唯一上市的人工合成肝素类寡糖抗凝药物，其结构中含5个单糖，化学结构如下所示。与传统抗凝血药物肝素相比，磺达肝癸钠具有明显优越性：1)在预防重要脏器手术和骨手术后凝血、心梗及心肌缺血导致死亡方面的临床效果均优于肝素；2)作为高选择性Xa因子抑制剂，其作用机理不涉及血小板活化，因此出血风险等副作用明显降低；3)以依诺肝素为代表的低分子量肝素主要来源于猪小肠提取的普通肝素解聚，其结构无法明确表征，且受原料供应限制；而磺达肝癸钠为纯化学合成制得的单一化合物，分子量确定，质量和品质较生物制品肝素易于控制。基于以上优点，自其上市以来，磺达肝癸钠在肝素类抗凝血药物市场中一直占据重要地位(Tran,A.H.；Lee,G.Ann.Pharmacother.2003,37,1632.)。

然而，作为完全依靠化学合成的抗凝药物，磺达肝癸钠结构复杂，现有合成路线均大于50步(Chang,C.-H.；Lico,L.S.；Huang,T.-Y.；Lin,S.-Y.；Chang,C.-L.；Arco,S.D.；Hung,S.-C.Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,9876)，合成极具挑战性。鉴于其专 利已于2008年到期，高效实现该药物的合成将具有巨大的市场潜力，其中建立磺达肝癸钠各单糖片段的高效、高立体选择性合成以及发展创新的片段连接策略是现阶段需要解决的关键技术问题。对于其A片段的制备而言，目前存在的技术瓶颈主要体现于在引入1-位甲氧基的过程中难以对其α、β-异构体进行高效分离，通常是通过重结晶或多步化学转化来实现上述目的(US4818816,US 20050080042；CN103122012；Hung,S.-C.Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,9876；Shen,J.；Zhao,W.；Wang,P.et a l.Chem.Med.Chem.2014,9,1071)，但现有方法不同程度存在总体合成效率低下、难以实现工业化生产的缺陷。

发明内容

有鉴于此，本发明目的是提供一种制备磺达肝癸钠A片段中间体的方法，其结构式如式I所示。该方法反应收率高，操作简单，适于工业化生产。

其中，

R选自保护基团：叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙酰基或甲酸甲酯基。

化合物I为单一光学活性的α-异构体。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种制备单一光学活性的磺达肝癸钠A片段中间体的方法，包括：

步骤1、式II化合物粗品在三价膦作用下生成式III化合物和式IV化合物；式II化合物粗品为含α、β-异构体的混合物；

步骤2、步骤1的反应液不经处理，在有机碱或无机碱作用下，式III化合物的氨基用保护基保护，得到式I化合物，式IV化合物不反应；

步骤3、分离式I和式IV化合物。

本发明整体反应路线如下：

式II所示化合物可通过现有技术中公开的文献进行制备，例如参考文献方法以D-葡萄 糖胺盐酸盐为原料经6步反应制备(Shen,J.；Zhao,W.；Wang,P.et a l.Chem.Med.Chem.2014,9,1071)。

作为优选技术方案，步骤1所述三价膦为三苯基膦，三丁基膦或三甲基膦。作为进一步优选，所述三价膦为三苯基膦。

作为优选技术方案，步骤1在合适的溶剂及酸性试剂的存在下进行。酸性试剂用于促进膦亚胺中间体的水解得到化合物III。

作为优选技术方案，所述酸性试剂为硅胶、稀盐酸、稀乙酸或对甲苯磺酸。作为进一步优选，所述酸性试剂为硅胶。