[发明专利]一种利伐沙班固体组合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种利伐沙班固体组合物的制备方法。

背景技术

利伐沙班中文别名:5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的形成。也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发的风险等。该药物由拜耳制药公司在2008年在加拿大首次获得批准上市，标着这最广泛应用此类药品的一个里程碑；利伐沙班属于难溶性药物，在水中的溶解度为5-7μg/ml。药物在体内的生物利用度受药物的溶解影响很大。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，现提供一种有利于增加

利伐沙班制剂的溶出速率及含量均匀度的利伐沙班固体组合物的制备方法。

为实现上述目的，本发明的技术方案是：一种利伐沙班固体组合物的制备方法，其创新点在于，包括以下步骤：

（1）将2～4g的羟丙甲纤维素粘合剂、0.3～0.7g的十二烷基硫酸钠润湿剂依次加入70～74g的纯化水中分别溶解后，再加入8～12g的利伐沙班微粉，混合均匀，得到制粒液；

（2）将25～32g的乳糖、35～45g的微晶纤维素PH101稀释剂、2～4g的交联羧甲基纤维素钠崩解剂混合均匀，得混合辅料；

（3）将步骤（1）中得到的制粒液以喷入的方式加入到混合辅料中，通过湿法制粒制粒并干燥，制备成利伐沙班颗粒；

（4）将颗粒制备成利伐沙班最小药用剂量单位，即完成了利伐沙班固体组合物的制备。

进一步的，所述步骤（1）中的利伐沙班微粉是由利伐沙班原料药通过气流粉碎的方法得到的，所述利伐沙班微粉的粒径控制在2.5μm～30μm。

进一步的，所述步骤（4）中的利伐沙班最小药用剂量为片剂，每片含利伐沙班1～100mg。

进一步的，所述利伐沙班固体组合物由以下原料制成：利伐沙班微粉、微晶纤维素PH101、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁，所述利伐沙班微粉、微晶纤维素PH101、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁的质量比为10:40:27.9:0.5:0.6。

本发明的有益效果如下：本发明通过气流粉碎的方法将利伐沙班粉碎，控制利伐沙班微粉粒径为2.5～30μm，同时制备成混悬溶液；将混悬溶液喷入其他辅料中制成合适的颗粒；再进一步压制成最小药用剂量单位，本片剂可进一步被包衣；本发明中包含稀释剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂和润滑剂，解决了采常规粉碎方法制备利伐沙班微粉时，粒径过大的问题，同时有利于增加利伐沙班制剂的溶出速率及含量均匀度。

具体实施方式

以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效。

实施例1

一种利伐沙班固体组合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）将2g的羟丙甲纤维素粘合剂、0.3g的十二烷基硫酸钠润湿剂依次加入70g的纯化水中分别溶解后，再加入8g的利伐沙班微粉，混合均匀，得到制粒液；

（2）将25g的乳糖、35g的微晶纤维素PH101稀释剂、2g的交联羧甲基纤维素钠崩解剂混合均匀，得混合辅料；

（3）将步骤（1）中得到的制粒液以喷入的方式加入到混合辅料中，通过湿法制粒制粒并干燥，制备成利伐沙班颗粒；

（4）将颗粒制备成利伐沙班最小药用剂量单位，即完成了利伐沙班固体组合物的制备。

步骤（1）中利伐沙班微粉是由利伐沙班原料药通过气流粉碎的方法得到的，利伐沙班微粉的粒径控制在18μm。

步骤（4）中的利伐沙班最小药用剂量为片剂，每片含利伐沙班1mg。

实施例2

一种利伐沙班固体组合物的制备方法，包括以下步骤：

（5）将4g的羟丙甲纤维素粘合剂、0.7g的十二烷基硫酸钠润湿剂依次加入74g的纯化水中分别溶解后，再加入12g的利伐沙班微粉，混合均匀，得到制粒液；

（6）将32g的乳糖、45g的微晶纤维素PH101稀释剂、4g的交联羧甲基纤维素钠崩解剂混合均匀，得混合辅料；

（7）将步骤（5）中得到的制粒液以喷入的方式加入到混合辅料中，通过湿法制粒制粒并干燥，制备成利伐沙班颗粒；