[发明专利]包含硼酸类化合物-多元醇络合物的水性药物组合物

说明书

本申请为2009年3月3日提交的、发明名称为“包含硼酸类化合物-多元醇络合物的水性药物组合物”的PCT申请PCT/US2009/035830的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2010年9月7日，申请号为200980108108.X。

相关申请的交叉参考

本申请要求于2008年3月17日提交的美国临时专利申请序列号61/037,137的优先权。

技术领域

发明技术领域

本发明涉及包含硼酸类化合物-多元醇络合物的药物组合物，其用于改善组合物的防腐。更特别的是，本发明涉及包含两种或多种不同的多元醇以及硼酸类化合物、防腐剂或两者的药物组合物(例如多剂量眼用组合物)。

背景技术

发明背景

本发明涉及药物组合物，其被配制为具有足够的抗菌活性，以满足美国药典(“USP”)和其它国家的类似准则的防腐效力要求。这种获得防腐的能力是基于制剂成分的独特组合，并且特别是应用两种或多种不同的多元醇以及硼酸类化合物。

许多药物组合物需要是无菌的(即基本上不含细菌、真菌和其它病原性微生物)。这类组合物的实例包括：注射到人或其它哺乳动物体内的溶液剂和混悬剂；局部应用于伤口、擦伤、烧伤、疹、外科切口或其它皮肤受损病症的乳膏剂、洗剂、溶液剂或其它制剂；以及多种类型的直接用于眼(例如人工泪液、灌洗液和药品)或应用于与眼接触的装置(例如隐形眼镜)的组合物。

上述类型的组合物可以通过本领域技术人员熟知的方法在无菌条件下制备。但是，一旦打开产品包装，内含的组合物即暴露在空气和其它可能的微生物污染源(例如人类患者的手)中，产品的无菌性可能受到影响。这类产品典型地被患者多次应用，因此经常被认为具有“多剂量”的性质。

由于多剂量产品频繁、重复地暴露于微生物污染风险下，需要应用某种方法来防止污染的发生。所用的方法可以是：(i)防止组合物中微生物增殖的化学试剂，其在本文中称为“抗菌性防腐剂”；或(ii)预防或减少微生物到达容器内的药物组合物的风险的包装系统。

现有的多剂量眼用组合物通常含有一种或多种抗菌性防腐剂，以防止细菌、真菌和其它微生物的增殖。所述组合物可以与角膜直接或间接接触。角膜对于外源性化学试剂极为敏感。因此，为了使可能对角膜有害的影响最小化，优选应用对角膜相对无毒的抗菌性防腐剂，并且在相对低的浓度下应用该防腐剂。

抗菌性防腐剂的抗菌效力和潜在毒性作用的平衡有时很难获得。更特别的是，用于防止眼用制剂被微生物污染的必需的抗菌剂浓度可能会造成对角膜和/或其它眼组织的潜在毒性作用。应用更低浓度的抗菌剂通常有助于减少可能的毒性作用，但所述的更低浓度对于获得需要的杀菌效力(即抗菌防腐)水平可能是不够的。

应用的抗菌防腐水平不足可以造成可能的微生物污染。这种污染典型地对于大多数生物系统并且特别是对于人眼是不希望的。

因此，需要能提高抗菌剂活性的方法，这样可以应用低浓度的试剂，而不增加可能的毒性作用或使患者承担不可接受的微生物污染风险和由其导致的眼感染。

眼用组合物通常配制成等渗的缓冲溶液剂。特别需要的眼用组合物是那些包含硼酸类化合物或硼酸类化合物-多元醇络合物的组合物。这些组合物的实例在美国专利号6,503,497、6,011,062、6,849,253、5,603,929、5,653,972、5,849,792和5,631,287中有公开，为了所有目的，将其全部内容并入本文作为参考。

硼酸类化合物-多元醇络合物可以用于眼用组合物是公知的，在防腐剂(例如聚季铵)的存在下增强抗菌活性；参见美国专利号5,505,953、5,811,466、6,143,799和6,365,636，为了所有目的，将其全部内容并入本文作为参考。同时显示出增加多元醇(例如山梨醇或甘露醇)的量能够显著增强抗菌活性，即使应用相对少量的硼酸类化合物。但是，山梨醇和甘露醇还能够影响组合物滴注入眼后对正常化眼泪pH的抵抗能力。