[发明专利]一种pH和温度双重响应性共聚物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属药用高分子材料技术领域，具体涉及由烯丙基丙二酸与N-乙烯基己内酰胺组成的pH和温度双重响应性共聚物、其制备方法和用途。

背景技术

以环境响应性聚合物为载体的药物传递系统能够响应外界环境的微小刺激而引起自身结构的变化，释放出药物，对于许多疾病(如肿瘤等)的治疗具有长效低毒、可控及高载药量等优势，在生物医学领域具有广阔的应用前景。其中，较易获得并对外界环境刺激响应较敏感的温度和pH响应性高分子药物载体受到了研究者们的广泛关注。

人体正常组织的pH值一般为7.4，但是当机体发生异常时，例如发热、感染或癌变，组织往往呈现出更低的pH值。因此，可以利用这种pH变化制备pH响应性高分子药物载体，使其在血液循环中结构保持完整，不释放药物，而到达肿瘤等病变部位后，弱酸性环境使得载体崩解或结构发生变化而释放药物，从而实现药物在肿瘤等组织细胞的高富集，最大限度地提高药物的利用度。pH响应性聚合物的分子链上通常具有可解离的酸性或碱性基团。常见的单体有甲基丙烯酸酯、赖氨酸和丙烯酸等一元羧酸及其酯类。含有二元羧酸链段的pH响应性聚合物在每个链段上有两个可电离的羧基，在同等条件下，比制备含有一元羧酸链段的pH响应性聚合物的成本更低，但目前以二元羧酸衍生物为单体制备pH响应性聚合物的研究报道较少。烯丙基丙二酸二乙酯是一种已经商品化的化合物，主要用作医药原料和农药中间体，其分子中有双键，可发生自由基聚合，其分子中的两个酯基水解后，可形成两个羧基，因此，烯丙基丙二酸二乙酯可成为合成具有pH响应性聚合物的单体。目前尚未见有关烯丙基丙二酸二乙酯作为聚合物单体的文献报道。

具有温度响应性的高分子药物传递系统能自动感应病原体或热原(如发热、肿瘤)存在下人体温度的变化，使高分子材料产生智能化相变，药物释放速度加快；当身体正常时，高分子材料即恢复原状，释药速度也随之下降，形成应答式释药系统，从而实现药物在病灶区的定时、定点可控释放，最大限度地降低药物的不良反应，提高药物的生物利用度。聚(N-乙烯基己内酰胺)(PNVCL)是一种温度响应性聚合物，其低临界溶液温度(LCST)接近人体的生理温度，与目前研究最多的温度响应性聚合物—聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)不同的是PNVCL水解不会产生有毒的小分子胺，而且PNVCL的单体价格更便宜，因此，PNVCL具有更好的生物相容性，在生物医药领域可能更加贴近实际应用。

由于体内生物环境复杂，研制集pH响应性和温度响应性于一体的pH和温度双重响应性共聚物则可望获得更适合体内生理环境的药物载体，但目前文献报道的pH和温度双重响应性材料多数制备方法复杂，原料价格较贵，工业化成本较高。文献检索未见有关由烯丙基丙二酸与N-乙烯基己内酰胺共聚形成的pH和温度双重响应性共聚物的研究报道。

发明内容

本发明的目的是提供新的一种pH和温度双重响应性共聚物及其制备方法和应用，制备该共聚物使用的原料价廉易得、制备方法简单。

本发明pH和温度双重响应性共聚物的分子结构如下式所示，其分子量为10000～30000。

本发明pH和温度双重响应性共聚物的制备方法是按如下步骤：

(a)制备烯丙基丙二酸二乙酯与N-乙烯基己内酰胺的共聚物(PDEAM-co-PNVCL)：

将偶氮二异丁腈和N-乙烯基己内酰胺(NVCL)溶于二氧六环，偶氮二异丁腈与N-乙烯基己内酰胺的质量比为1:320～350，每毫升二氧六环中溶有0.1～0.3g的N-乙烯基己内酰胺；在氮气气氛下于65～75℃搅拌中滴加烯丙基丙二酸二乙酯的二氧六环溶液，所加入烯丙基丙二酸二乙酯的二氧六环溶液与偶氮二异丁腈(AIBN)和N-乙烯基己内酰胺(NVCL)二氧六环溶液的体积比是1:1～2，烯丙基丙二酸二乙酯和N-乙烯基己内酰胺的质量比为1:3～10；于65～75℃聚合反应后，产物用THF溶解并于石油醚中共沉淀，收集沉淀物，待有机溶剂挥发干后用蒸馏水溶解，将该水溶液用截留分子量为3500的透析袋透析5～8天，经减压蒸馏和真空干燥得烯丙基丙二酸二乙酯与N-乙烯基己内酰胺的共聚物(PDEAM-co-PNVCL)。

(b)制备烯丙基丙二酸与N-乙烯基己内酰胺的共聚物(PAMA-co-PNVCL)：