[发明专利]适合工业化生产制备吉非替尼的方法

权利要求书

1.适合工业化生产制备吉非替尼的方法，该方法以3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯（Ⅱ）为起始原料，氯代后得到4-（3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯盐酸盐（Ⅲ），然后经过与3-氯-4-氟苯胺的缩合，得到4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯盐酸盐（Ⅳ），再经水解得4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇（Ⅴ），最后再与4-（3-氯丙基）吗啉缩合制得最终产物N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺（Ⅰ），即吉非替尼。

2.如权利要求1所述的适合工业化生产制备吉非替尼的方法，其特征在于具体包括以下步骤：

1）4-（3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯盐酸盐（Ⅲ）的制备：

氮气保护下，以3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯（Ⅱ）为起始原料，以乙腈为溶剂，在三乙胺存在下与氯化试剂反应制备4-（3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯盐酸盐（Ⅲ），其中氯化试剂为三氯氧磷、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷中的一种，3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯（Ⅱ）与氯化试剂的摩尔投料比为1∶1.2～2，反应温度为55℃～80℃，反应时间为4～6小时；

2）4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯盐酸盐（Ⅳ）的制备：

将步骤1）制备的4-（3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯盐酸盐（Ⅲ）与3-氯-4-氟苯胺按1∶0.9～2摩尔比例投料，反应温度为60～80℃，反应溶剂为异丙醇、甲醇、乙醇中的一种；

3）4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇（Ⅴ）的制备：

将4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯盐酸盐（Ⅳ）与氨水反应，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，氨水重量百分浓度为15%～25%，反应温度为50℃～65℃；

4）N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺（Ⅰ）、即吉非替尼的制备：

氮气保护下，将4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇（Ⅴ）与4-（3-氯丙基）吗啉按1∶1～2摩尔比投料，在碱性试剂及催化剂碘化钾存在下缩合制得N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺（Ⅰ）即吉非替尼产品，其中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜中的一种碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种，反应温度为70～100℃。

3.根据权利要求1所述的适合工业化生产制备吉非替尼的方法，其特征在于步骤1、1)中所用的氯化试剂为三氯氧磷、3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯（Ⅱ）与三氯氧磷的摩尔投料比为1∶1.3；反应温度为优选65℃；反应时间为5小时。

4.根据权利要求1所述的适合工业化生产制备吉非替尼的方法，其特征在于步骤1、2）中（3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯盐酸盐（Ⅲ）与3-氯-4-氟苯胺按1∶1.2摩尔比例投料，反应温度为80℃，反应溶剂为异丙醇。

5.根据权利要求1所述的适合工业化生产制备吉非替尼的方法，其特征在于步骤1、3）中反应溶剂为甲醇，氨水浓度为20%，反应温度为65℃。

6.根据权利要求1所述的适合工业化生产制备吉非替尼的方法，其特征在于步骤1、4）中反应溶剂为N，N二甲基甲酰胺，碱性试剂为碳酸钾，反应温度为80℃。