[发明专利]适合工业化生产制备吉非替尼的方法

说明书

技术领域：

本发明属于药物化学领域，具体涉及抗肿瘤药物N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺（吉非替尼，Gefitinib）的一种适合工业化生产制备的方法。

背景技术：

本发明涉及抗肿瘤药物表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂吉非替尼的适合工业化生产制备的新工艺。结构如下：

吉非替尼（Gefitinib），化学名称N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，是阿斯利康（Asrazeneca）公司研制的一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。本品2002年7月首次在日本上市，2005年进入中国，商品名Iressa（易瑞沙），用于治疗既往接受过铂类抗肿瘤药和Docetaxel（多西他赛）化疗无效或不适合化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

目前文献报道的吉非替尼的合成方法主要有以2种：

1.以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料的合成路线，代表文献WO2004024703。该合成路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，经氰基化，侧链缩合，硝化，还原，水解，成环，氯代，最后和3-氯-4-氟苯胺缩合制得吉非替尼。

这条路线的缺点是反应路线较长，氰基的水解难于控制，不可避免有酸的副产物，硝化反应控制不当容易出现安全事故，还原步骤固液分离较为困难。合成路线如下：

2.以6,7-二甲氧基喹唑啉酮为起始原料的合成路线，代表文献K.H.Gibson,etal.Biorganic&MedicalChemistryLetters,1997,7,2723-2728。该合成路线以6,7-二甲氧基喹唑啉酮为起始原料，经选择性脱甲氧基，酯化，氯代，缩合，水解，最后和4-（3-氯丙基）吗啉缩合制得吉非替尼。

文献报道的这条路线存在的工艺缺点是后处理繁琐，工序多，生产过程中产生的三废多，总产率低，成本昂贵。合成路线如下：

发明内容：

本发明的目的是为了提供一种生产过程中产生的三废少，总产率高，成本低廉等优点，特别适合工业化生产制备吉非替尼的方法。

本发明的目的是这样来实现的：

本发明适合工业化生产制备吉非替尼的方法，该方法以3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯（Ⅱ）为起始原料，氯代后得到4-（3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯盐酸盐（Ⅲ），然后经过与3-氯-4-氟苯胺的缩合，得到4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯盐酸盐（Ⅳ），再经水解得4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇（Ⅴ），最后再与4-（3-氯丙基）吗啉缩合制得最终产物N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺（Ⅰ），即吉非替尼。

合成路线如下：

本发明具体包括以下步骤：

1）4-（3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯盐酸盐（Ⅲ）的制备：

氮气保护下，以3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯（Ⅱ）为起始原料，以乙腈为溶剂，在三乙胺存在下与氯化试剂反应制备4-（3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯盐酸盐（Ⅲ），其中氯化试剂为三氯氧磷、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷中的一种，3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯（Ⅱ）与氯化试剂的摩尔投料比为1∶1.2～2，反应温度为55℃～80℃，反应时间为4～6小时；

2）4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯盐酸盐（Ⅳ）的制备：

将步骤1）制备的4-（3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯盐酸盐（Ⅲ）与3-氯-4-氟苯胺按1∶0.9～2摩尔比例投料，反应温度为60～80℃，反应溶剂为异丙醇、甲醇、乙醇中的一种；

3）4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇（Ⅴ）的制备：

将4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯盐酸盐（Ⅳ）与氨水反应，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，氨水重量百分浓度为15%～25%，反应温度为50℃～65℃；