[发明专利]一种HPLC监测反应进程的一锅合成磺胺多辛的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种HPLC监测反应进程的一锅合成磺胺多辛的方法，属于医药技术领域。

背景技术

磺胺多辛(Sulfadoxine，简称SDM)是一种新型长效磺胺药，化学名为4-磺胺-5,6-二甲氧嘧啶。磺胺多辛对葡萄球菌、肺炎球菌、脑膜炎双球菌、大肠杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、产其杆菌、产碱杆菌、沙门氏菌属等均有抑菌作用，最小抑菌浓度16～32μg/mL。国外报告中指出，磺胺多辛对治疗疟疾、麻风、结核也有效。

磺胺多辛的结构式如下：

目前，磺胺多辛乙胺嘧啶片在非洲等一些国家已替代氯喹，作为治疗非并发症恶性疟疾的一线药。该复方制剂的优势在于价廉、使用简便和安全。该药与其它抗疟药联合使用，能延迟或预防疟原虫的抗药性发生。研究结果说明，磺胺多辛乙胺嘧啶(SP)联合其它抗疟药如阿莫地喹(AQ)或青蒿琥酯(AS)，在非洲治疗无并发症恶性疟疾的疗效显著，并且安全、耐受良好，是治疗无并发症疟疾的合适的选择。

目前，磺胺多辛的合成路线主要有：

(1)甲氧乙酸甲酯与草酸二乙酯，经克氏反应、脱羰、环合、氯化、缩合、甲氧化得到磺胺多辛。

(2)丙二酸二乙酯与甲酰胺环合，经溴化、氯化得到5-溴-4,6-二氯嘧啶后进行缩合、甲氧基化和水解、中和。

(3)甲氧乙酸甲酯溴化、氰化、环合，得到2-巯基-4-氨基-5-甲氧基-6-羟基嘧啶，之后脱硫、氯化、甲氧基化得关键中间体4-氨基-5,6-二甲氧基嘧啶，最后与ASC缩合、水解、酸析。

(4)4-磺胺-6-甲氧基嘧啶溴化、甲氧基化、水解、酸析。

其中，路线(1)步骤虽然比较多，但是所用原料均较易获得，各步工艺亦较成熟，设备要求不高。路线(2)各步工艺亦较成熟，但原料中耗用溴素以及甲氧基化一步需在10公斤压力下进行，并且收率较低，约为30～40％，操作不便。路线(3)起始原料与路线(1)相同，据文献报道氰化工序的收率只有32％，氧化工序的收率只有43.8％，在未做显著改进前，本法在工业生产上应用意义不大。路线(4)的步骤简单，但甲氧化工序须加压至10大气压，设备要求较高。

磺胺多辛合成报道最多、最常用的路线如下：

上述工艺，收率以对甲氧基乙酸乙酯计，为42.58％，以二氯物计，为68.05％。

目前，磺胺多辛合成的专利主要有：中国发明专利申请号为200410014838.2的《周效磺胺的制备方法》，公开了一种周效磺胺的制备方法，它包括缩合反应和甲氧化反应，前者是向干燥反应容器中按比例投入N,N-二甲基甲酰胺、磺胺钠盐、氯化物后再投磺胺钠盐、固碱，测pH10，经升温再测定pH10，尔后依次升温、保温、回收、溶解、稀释、调节pH、冷却、分离、酸化、调pH、脱水、洗涤、烘干得4-磺胺基-5-甲氧基-6-氯嘧啶中间体；后者是将前述中间体投入甲醇、甲醇钠溶剂体系中，经升温、保温后回收无水甲醇，再压入稀释锅用纯水稀释，脱色后压入沉淀锅用盐酸中和至pH5.1，再脱水、洗涤得到半成品，再加入脱色锅用纯水稀释，然后经保温、脱色、过滤后压入沉淀锅，加冰醋酸沉淀，调pH5.1，最后经脱水、洗涤、烘干得周效磺胺成品。

中国发明专利申请号为201110284890.X的《周效磺胺及其中间体的制备方法》，公开了一种周效磺胺及其中间体的制备方法，依次包括：(1)使甲氧基乙酸甲酯和过量的草酸二乙酯在乙醇钠的存在下反应生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯，并使脱羰得到2-甲氧基-丙二酸甲乙酯；(2)使2-甲氧基-丙二酸甲乙酯与甲酰胺反应生成环合物；(3)使环合物与三氯氧磷反应生成氯化物；(4)缩合反应；(5)甲氧化反应。

中国发明专利申请号为201110284889.7的《周效磺胺的制备方法》，公开了一种周效磺胺的制备方法。依次包括如下步骤：将4-(对氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6-氯嘧啶、固体氢氧化钠以及甲醇加入到干燥的反应釜中，配料时，体系温度控制在60℃以下，配料完毕，将体系温度缓慢升温至65～70℃，保温反应0.5小时以上，结束反应。

中国发明专利申请号为201110284888.2的《一种周效磺胺及其中间体的制备方法》，公开了一种周效磺胺及其中间体的制备方法。依次包括如下步骤：(1)使甲氧基乙酸甲酯和过量的草酸二乙酯反应生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯，并使脱羰得到2-甲氧基-丙二酸甲乙酯；(2)使2-甲氧基-丙二酸甲乙酯与甲酰胺反应生成环合物；(3)使环合物与三氯氧磷反应生成氯化物；(4)缩合反应；(5)甲氧化反应。