[发明专利]6‑溴异吲哚啉‑1‑酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及异吲哚啉制备技术，更特别涉及一种6-溴异吲哚啉-1-酮的合成方法。

背景技术

异吲哚啉酮广泛存在于天然分离产物和药物设计分子中，许多从植物中分离出来的含有异吲哚啉酮结构的化合物都有良好的的生物活性，近年来引起人们的广泛关注。6-溴异吲哚啉-1-酮是合成一些有生物活性的异吲哚啉酮类化合物的关键中间体，目前报道的6-溴异吲哚啉-1-酮合成文献有WO2008023161、US20080194546、US20080019915、WO2014028968以及Kumar等(Journal ofPharmaceutical Science&Technology,2(12),380-390；2010)发表的文献等等。这些已报道的合成方法都是以邻甲基苯甲酸甲酯为原料，经过4步反应得到化合物6-溴异吲哚啉-1-酮。这些方法存在副产物多、产率低等缺点，首先，文献方法合成中有两步溴化反应，溴代数量不易控制，副产物较多；其次，文献方法产率低，尤其是第二步反应，我们参照文献的方法产率仅为10％左右，副产物极多。

发明内容

为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种6-溴异吲哚啉-1-酮的合成方法，该合成方法路线简单，收率高，易于工业化生产。

本发明采用的技术方案是：

一种6-溴异吲哚啉-1-酮的合成方法，包括以下步骤：

(a)化合物(I)与溴化试剂在有机溶剂中发生取代反应，得到化合物(IIa)和化合物(IIb)的混合物，其中化合物(IIa)大约85％，化合物(IIb)大约15％；

(b)化合物(IIa)和(IIb)的混合物在碱性条件下发生水解反应，重结晶分离出所得产物中的化合物(IIIa)；

(c)化合物(IIIa)在酸性溶液中发生关环反应，得到化合物(IIa)，该步骤中得到了纯的化合物(IIa)，经进一步反应后即可得到目标产物6-溴异吲哚啉-1-酮，避免了化合物(IIb)的干扰；

(d)化合物(IIa)和二氯亚砜在有机溶剂中，在催化剂的作用下发生反应，得到化合物(IV)；及

(e)化合物(IV)在乙醇中回流反应后，再加入氨水发生反应得到化合物(V)，6-溴异吲哚啉-1-酮；

该方法的反应路线示意图如下：

其中，在步骤(b)中经水解反应后，化合物(IIa)和(IIb)分别水解为对应的产物，通过重结晶可以将产物中的化合物(IIa)的对应水解产物化合物(IIIa)分离出来。

优选地，在步骤(a)中，溴化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺。

更优选地，化合物(I)与N-溴代琥珀酰亚胺的物质的量比为1:1.2。

优选地，在步骤(a)中，有机溶剂选自三氯甲烷、醋酸、四氯化碳和N,N二甲基甲酰胺中的一种或几种。

优选地，取代反应在回流温度下进行，取代反应的时间为4～6小时。

更优选地，在步骤(a)中，有机溶剂为三氯甲烷和醋酸，反应的温度为40～60℃，进一步优选40～50℃。

再优选地，在步骤(a)中，溴代反应后还包括萃取出粗产物并重结晶的步骤，重结晶使用的溶剂选自石油醚、乙酸乙酯和异丙醚中的一种或几种。

进一步地，在步骤(b)中，碱性条件为氢氧化钠水溶液，水解反应的温度为20～50℃。

优选地，在步骤(b)中，化合物(IIa)和(IIb)的混合物在甲醇中与氢氧化钠水溶液发生水解反应。

优选地，氢氧化钠和化合物(IIa)的物质的量比为1.2:1～1.5:1，反应的时间为1～2小时。

优选地，在步骤(b)中，水解反应后，先减压蒸干溶剂，再采用重结晶分离出所得产物中的化合物(IIIa)。

更优选地，重结晶的溶剂选自甲醇、乙醇和水中的一种或几种。

进一步地优选地，在步骤(c)中，化合物(IIIa)在溶剂中与酸性溶液发生关环反应，更优选地，所述溶剂为甲醇和水的混合溶剂。

优选地，在步骤(c)中，酸性溶液为盐酸或硫酸溶液，反应的温度为20～50℃。

优选地，盐酸和化合物(IIIa)的物质的量之比为1.5:1或0.75:1。

优选地，硫酸和化合物(IIIa)的物质的量之比为0.75:1。

优选地，在步骤(c)中，反应时间为0.5～1小时。