[发明专利]多聚糖醛酸为载体的活体染色造影剂及制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药学造影剂，具体涉及一种以多聚糖醛酸为载体的活体染色造影剂及其制备方法和应用。

背景技术

淋巴系统是由淋巴结和淋巴管组成的网状结构，其分布与毛细血管和静脉血管大致并行，遍布人体全身各部位。作为人体免疫系统重要组成部分，淋巴系统在病菌的扩散和癌症的转移上起了关键作用。研究表明，乳腺癌细胞、黑色素瘤细胞转移时，前哨淋巴结(SLN)首先发现转移癌细胞的可能性最大。转移癌细胞将SLN作为蓄积地，沿淋巴管扩散侵入周围各级淋巴结，最终完成整个身体的癌细胞扩散。因此，淋巴系统造影作为一种医疗检测手段，对于癌转移的预防、诊断、各时期的评估界定和治疗有着重要意义。

近年来，淋巴核磁共振成像(MRI)作为一种分辨率高的非创伤性技术获得了广泛应用。由于淋巴系统的独特的开放式结构和淋巴液的单向流动，研制淋巴系统的靶向性高的造影剂从而获得高灵敏度和清晰度的淋巴系统MRI图一直是医学影像学的研究热点。目前临床使用的常用造影剂主要为小分子含钆造影剂(如马根维显)，它可以用于血管强化显影，但不能对前哨淋巴结和淋巴管特异显影；临床上使用另外一种组织特异性磁共振成像造影剂是超小型超顺磁性氧化铁纳米颗粒(USPIO)菲立磁(feridex)，主要用于肝脾磁共振造影；所以至今，临床上还没有一种药物特异性的用于淋巴系统和前哨淋巴结。一系列新型淋巴靶向性MR造影剂的研究可以提高淋巴系统绘图质量，为淋巴结的定位、转移瘤分期的评估、淋巴管道功能性诊断如淋巴水肿提供巨大帮助。

近10年来，肝、肿瘤、脑部等特殊部位的磁共振造影剂的研究取得了长足的发展，如CN101637612公开的一种脂质-钆复合物作为呼吸道磁共振喷雾造影剂，CN101433726公开的一种以碳纳米管为载体的钆磁共振造影剂，CN1943791A公开的以1，4，7，10-四氮杂环十二烷为核的树形大分子为载体连接顺磁性金属制备的用于肿瘤靶向性大分子造影剂。

在淋巴靶向造影的造影机理研究方面，申请号201010023087.6公开了以二氧化硅纳米微球包载的钆磁共振造影剂，由于其粒径范围在50-200nm之间，可以被动地被毛细淋巴管吸收而不透过毛细血管。另外，以多糖为载体的淋巴靶向造影剂的研究也是此类造影剂开发的重要方面，如以右旋糖酐(即葡聚糖)为载体共价连接含有钆的螯合物(鄢国平等，多糖类大分子顺磁性金属配合物及其合成方法，中国专利申请号，200910063629.X，江涛等，靶向淋巴系统造影剂的制备及其动物实验.中国科学:化学,2011(11):第1712-1718页)，大分子磁共振造影剂之所以没有用于临床，主要是因为二氧化硅纳米微球和右旋糖酐(葡聚糖)对淋巴细胞和巨噬细胞都没有特异性结合，它们是依据毛细淋巴管的上皮细胞裂隙大于毛细血管的上皮细胞裂隙，皮下注射后，通过淋巴管内外渗透压的不同，被动的将含有钆螯合物的大分子压到淋巴管中，不具有主动靶向性，从而导致该造影剂在淋巴系统内的弛豫时间、信号强度和造影的持续时间不尽如意。甘露糖结合蛋白(MBP)属于外源凝集素类受体蛋白的一种。这种高度存在于哺乳动物肺吞噬细胞、肝薄壁细胞和非薄壁细胞、血清和淋巴组织中的受体可以结合末端为甘露糖的糖蛋白，在淋巴靶向造影剂中引入甘露糖基团，可以使得造影剂具有主动靶向淋巴组织的功能，具有广阔的应用前景。

虽然淋巴靶向核磁共振造影剂在临床医学上有重要需求，但近十年的研究，用右旋糖苷、聚酰胺高分子、聚乙二醇高分子或多肽为载体的制备的淋巴系统造影剂都没有进入新药审批阶段，主要原因是上述使用的载体只能依靠材料的粒径大小靶向进入淋巴系统，却不具备与淋巴细胞受体的结合作用，还不能从淋巴的特异性受体的角度获得主动靶向、快速进入、专一性强且停留时间长的造影剂。