[发明专利]7‑肟醚酰胺脱氢枞酸化合物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种7-肟醚酰胺脱氢枞酸化合物及其合成方法。

背景技术

大电导钙激活钾通道广泛分布在哺乳动物除心肌细胞外的各种组织中，如平滑肌、骨骼肌、神经元、肾脏和内分泌细胞等，并参与了许多生理过程。大电导钙激活钾通道为由形成孔道的α亚基和起调节作用的β亚基组成的四聚体结构。大电导钙激活钾通道的α亚基由单基因KCNM1编码，可单独聚合为四聚体，形成功能性离子通道，通过对该基因的不同剪接及与调节基因β亚基细微的联系影响通道的生理特性。

在大脑内，大电导钙激活钾通道广泛分布于树突、轴突、突触末端并在神经元兴奋性调控方面起重要作用，从而影响神经元的信号传导及神经递质的释放；在平滑肌组织中, 大电导钙激活钾通道参与维持膜电位及调节肌紧张等生理过程，调节血管、输尿管、子宫收缩及肾小球滤过率；在耳部，大电导钙激活钾通道调节耳蜗毛细胞频率发放及神经递质的释放等。因此，应用特异性大电导钙激活钾通道开放剂对治疗冠状动脉痉挛、心肌缺血等心血管疾病，肌营养不良性疾病，胃肠动力障碍性疾病，特发性癫痫、听觉丧失、脑部缺血等疾病具有广阔的应用前景。

脱氢枞酸（dehydroabietic acid, DHAA）是一种来源于松香的天然二萜类树脂酸，为三环二萜类化合物，具有多种生物活性，例如抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗溃疡等，其在化妆品、农业、医药领域中具有巨大应用前景。研究发现，脱氢枞酸作为一类特殊结构的二萜树脂酸，具有大电导钙激活钾通道的开放活性，进一步对其进行结构修饰在C环12，14位引入两个氯原子，B环7位引入烯丙基肟醚得到的化合物CYM04激活大电导钙激活钾通道的活性与NS1619相当，其与连接跨膜片段S6与胞内RCK1区域的门控铰链作用，将力传递到通道的孔道形成部分，而使通道处于开放状态。

由于脱氢枞酸化学结构中存在多个手性中心和共轭双键，利用枞酸和脱氢枞酸为原料可以合成多种具有生物活性的化合物。脱氢枞酸的三环骨架及羧基可以进行一系列化学或生物改性，通过引入不同的取代基或官能团可以得到一系列生物活性衍生物。目前没有任何论文或专利有对合成在B环修饰的7-肟醚酰胺脱氢枞酸的描写。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种7-肟醚酰胺脱氢枞酸化合物，该化合物是一类新型特异性大电导钙激活钾通道开放剂。

本发明的目的之二在于提供该类化合物的合成方法。

为达到上述目的，本发明采用反应机理为：

根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案：

一种7-肟醚酰胺脱氢枞酸化合物，其特征在于该化合物结构式为：

其中，R₁为 H或Br；R₂为C₁~C₆直链或支链或环状烷基、芳基、杂环系取代基。

上述的7-肟醚酰胺脱氢枞酸化合物，其特征在于所述的芳香系取代基为：苯基；卤素取代苯基、C1~C4的烷基取代苯基、烷氧基取代苯基或三氟甲基取代苯基；

上述的7-肟醚酰胺脱氢枞酸化合物，其特征在于所述的杂环系取代基为：噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、C1~C4的烷基取代噻吩基、或卤素取代噻吩基。

一种制备上述的7-肟醚酰胺脱氢枞酸化合物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：

a. 将化合物7-羰基脱氢枞酸甲酯或12-溴-7-羰基脱氢枞酸甲酯、NH₂OCH₂CH₂NHBoc、吡啶按照摩尔比1:1.2:1.2~1:3:3溶于乙醇中，回流3-10小时；冷却，旋去溶剂，的粗产物，该粗产物镜分离纯化得到中间体2，其结构式为：

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b．将步骤a所得中间体2溶于二氯甲烷中, 0^oC下向其中缓慢滴加三氟乙酸的二氯甲烷溶液，其中三氟乙酸与中间体2的摩尔比为10:1~30:1，0^oC到室温反应5-12小时，除去溶剂，加入饱和Na₂CO₃溶液除去三氟甲酸，乙酸乙酯进行萃取，有机相用水、饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，的粗产物，该粗产物经分离提纯得化合物3，其结构式为：

；