[发明专利]布雷菲德菌素A硒酯衍生物及其制备与应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及布雷菲德菌素A硒酯类衍生化合物及其制备与生物应用。

(二)背景技术

布雷菲德菌素A((+)-Brefeldin A，简称BFA)，是一种新型的抗生素，由一种大环内酯类真菌产生的次级代谢产物，也可称之为斜卧菌素或壳二孢素，具有多种生物学活性，包括抗真菌、抗病毒、抗线虫、抗有丝分裂，并且发现它对多种癌细胞具有高活性抑制作用，另外还可以分子工具的作用应用于哺乳动物信号传导途径的研究中。但是，因为布雷菲德菌素A存在水溶性差，半衰期短，靶向性低和生物利用度低等问题，使得它在诸多方面的应用受到限制，因此对BFA进行结构修饰来克服其本身存在的不良因素，使它能够尽快应用于临床研究已经成为新的科学研究热点。

硒是人体必需的微量元素，具有不可替代的作用。有机硒在人体内的存在形式为硒蛋氨酸，依循蛋氨酸代谢途径代谢，合成蛋白质，因此在组织内储存、吸收较容易；人体吸收后可迅速利用，能够有效改善人体内血硒状况。硒能直接作用于病毒，抑制病毒在体内的复制，并能参与细胞的修复，预防多种病毒和疾病(如乙肝、心炎等)。当硒缺乏的时候，会使得人体免疫能力下降，威胁人类健康和生命，其实人类的四十多种疾病都与人体硒含量过低相关，如癌症、心血管病、肝病、白内障、胰脏疾病、糖尿病、生殖系统疾病等。研究表明，有机硒具有很好的生物活性，将生物活性硒运用于对BFA的结构修饰，会对BFA的药代动力学性质有所改善，可能会大大提高抗肿瘤活性，成为新的具有潜在药用价值的BFA衍生药物。

本发明正是通过对BFA的4-OH，7-OH的化学修饰，得到BFA硒酯类衍生物，检测了其抗氧化活性，以及检测其对人肺癌细胞系(A549)、中国仓鼠肺细胞(CHL)的抑制能力，研究BFA硒酯类衍生物的抗肿瘤活性和构效关系，为抗肿瘤新药筛选提供了研究基础。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种布雷菲德菌素A硒酯类衍生物及其制备方法，以及该类衍生物在制备抗氧化和抗肿瘤活性药物中的应用，该类衍生物合成工艺简单，有较好的抗氧化活性和抗肿瘤活性，具有好的研究价值。

本发明采用的技术方案是：

本发明所述布雷菲德菌素A(BFA)结构式为(Ⅱ)所示：

式(Ⅱ)中：3-，11-碳碳双键，4-OH，7-OH以及15-CH₃均为BFA本身可修饰基团，用以合成不同的BFA衍生物，以改变其性质。本发明优选的修饰基团为4-OH，7-OH，修饰所用化合物包括不同的芳香族异硒氰酸酯，以合成硒酯类化合物。

本发明提供一种式(Ⅰ)所示布雷菲德菌素A硒酯类衍生物，

式(Ⅰ)中R₁为H或R₂为R₁、R₂中R₃同时为苯环、苄基或2-甲基-6-乙基苯基。

进一步，优选本发明所述布雷菲德菌素A硒酯类衍生物为下列之一：

本发明所述布雷菲德菌素A硒酯类衍生物最优选为式(Ⅰ-1)、(Ⅰ-3)、(Ⅰ-4)或(Ⅰ-5)所示化合物。

本发明还提供一种所述布雷菲德菌素A硒酯类衍生物的制备方法，所述方法为：以式(Ⅱ)所示布雷菲德菌素A(BFA)和式(Ⅲ)所示芳香族异硒氰酸酯为原料，以四氢呋喃(THF)为溶剂，以氢化钠为催化剂，通氮气，于冰浴条件下反应，反应结束后，反应液后处理制得式(Ⅰ)所示布雷菲德菌素A硒酯类衍生物；

式(Ⅲ)中R₃为苯环、苄基或2-甲基-6-乙基苯基。

进一步，所述式(Ⅱ)所示布雷菲德菌素A与式(Ⅲ)所示芳香族异硒氰酸酯投料物质的量之比为1：1；所述式(Ⅱ)所示布雷菲德菌素A与氢化钠投料物质的量之比为1：2；所述四氢呋喃体积用量以式(Ⅱ)所示布雷菲德菌素A物质的量计为30ml/mmol。

进一步，本发明所述反应液后处理方法为：反应结束后，反应混合物加水淬灭，并加入二氯甲烷进行萃取，有机层先水洗，后用饱和NaCl水溶液洗涤，有机相收集后用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸除去有机溶剂得粗产品，经薄层层析分离，收集Rf＝0.5～0.7的组分，得到式(Ⅰ)所示布雷菲德菌素A硒酯类衍生物。

本发明还提供一种所述布雷菲德菌素A硒酯类衍生物在制备抗肿瘤活性药物中的应用，具体优选所述布雷菲德菌素A硒酯类衍生物为式(Ⅰ-5)所示化合物，优选中国仓鼠肺细胞CHL和人肺癌细胞A549。