[发明专利]嘧啶衍生物PIM激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用

说明书

本发明提供了一种PIM激酶抑制剂及其制备方法和应用，其结构式为以下通式I化合物：本发明还提供了式I化合物的立体异构体，互变异构体和药用盐。本发明的化合物对激酶的活性有明显的抑制作用。因此，本发明的PIM激酶抑制剂可以用于制备治疗或预防癌症，逆转抗癌及其它药物的抗药性，炎症性肠病，自免疫等疾病的药物，有较大的临床应用价值。

技术领域

本发明涉及药物化学，具体涉及PIM激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用。

背景技术

PIM激酶是三个同系丝氨酸/苏氨酸激酶，同属钙调蛋白依赖型蛋白激酶(CAMK)一族。研究证明，PIM激酶在造血组织中有着广泛的表达(J.Biol.Chem.，280，14168-14176，2005；Blood，105，4477-4483，2005)，并且对细胞生存和扩散有着重要的作用，并在人体癌症肿瘤中以及炎症状态下有过度表达(J.Exp.Med.，201，259-266，2005；Biochem.Soc.Trans.，32，315-319，2004)。因此，PIM激酶被越来越多的用于研究治疗肿瘤和免疫调节药物的靶标。PIM-1(Provims Integration of Maloney 1)基因是莫洛尼鼠白血病病毒诱导的T细胞淋巴瘤中原病毒频繁插入的部位，PIM-1激酶也因此而得名(Cell，37，141-150，1984)。此后发现，编码PIM-2(Provims Integration of Maloney 2)的基因也有同样的弱点(J.Clin.Invest.，115，2679-2688，2005)。PIM-3最初名为KID-1(KinaseInduced by Depolarization 1)，后因其蛋白序列与PIM-1高度一致(71％氨基酸重复度)而更名(Nature，428，332-337，2005；Cell，56，673-682，1989)。PIM-1，2，3在很多血液肿瘤中有过度表达(PNAS USA，86，8857-8861，1989)。PIM-1被发现在前列腺癌发展过程中会有更多表达(J.Clin.Pathol.，59，285-288，2006)，PIM-2在人体慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤白血病中的表达会有增加(Leuk.Lymph.，45，951-955，2004)，而PIM-3的异常表达则被认为对肝纤维瘤(Int.J.Cancer，114，209-218，2005)和胰腺癌(Cancer Res.，66，6741-6747，2006)的发展和扩散起了重要的作用。

PIM-1，2，3通常对生长因子和细胞因子的刺激产生反应，因而对造血细胞的生存和扩散产生作用。剔除PIM-1，2，3基因的小鼠能正常存活，但个子较小，而且在造血细胞扩散过程中对生长因子的反应也有所减弱。如果只剔除三种PIM中的一种，对小鼠没有明显的影响，可见三种PIM的功能有所重叠(Cell，56，673-682，1989)。PIM激酶的作用底物包括调节细胞凋亡的Bcl-2族成员BAD(FEBS Letters，571，4349，2004)，调节细胞周期的p21(Biochim.Biophys.Acta，1593，45-55，2002)，CDC25A，C-TA，(J.Biol.Chem.，279，48319-48328，2004)，以及调节蛋白质合成的4EBPl(Blood，105，4477-4483，2005)。PIM激酶的这些作用显示其有防止细胞凋亡和促进细胞生长和扩散的功能。因此，PIM激酶在肿瘤中的过度表达助长了癌细胞的生存活与扩散。所以，抑制肿瘤中过度表达PIM激酶是治疗癌症的新的有效方法。