[发明专利]一种喜树碱类磷脂化合物、其药物组合物及应用

说明书

技术领域

本发明是一种具有抗肿瘤作用的喜树碱类磷脂化合物及其药物组合物与用途，涉及医药技术领域。

背景技术

喜树碱(Camptothecin，CPT)和10-羟基喜树碱(HCPT)是从我国珙桐科落叶植物喜树的种子或根皮中提取的一种生物碱，具有较强的细胞毒活性，可用于治疗多种恶性肿瘤，如胃癌、肝癌、膀胱癌和白血病等。10-羟基喜树碱的化学结构与喜树碱(CPT)相似，仅第10位碳原子上的氢为羟基(-OH)所取代，是CPT的天然衍生物。

科学家发现喜树碱类化合物独特的抗癌机制：通过形成喜树碱-拓扑异构酶I-DNA稳定的三联体络合物，使DNA双螺旋结构破裂后不能复制。喜树碱类化合物是最经典的Topo I的特异性抑制剂。Topo I已成为设计新型抗癌药物的最热门靶点之一。Topo I抑制剂被美国国立癌症研究所(NCI)药物机制分析网络系统列为重点研究的六大类抗肿瘤药物之一。

HCPT的主要作用是抑制DNA合成。研究表明，DNA拓朴异构酶I(Topoisomerase I)是羟基喜树碱类药物的作用靶点，拓朴异构酶I可使DNA双链的螺旋解开，并使一条链暂时断开，通过断开的缺口完成一次解旋，断链又联结起来，它们抑制酶DNA拓朴构酶I是通过捕获“酶-DNA复合物”(可切断的复合物)而实现的，使酶与DNA断裂复合物稳定，从而干扰DNA复制，起到抗肿瘤作用。HCPT亦是细胞周期特异性药物，主要作用于S期，对G2-M边界亦有延缓作用。较高浓度时，可抑制核分裂，阻止细胞进入分裂期。HCPT具有比CPT更强的细胞毒活性，可用于治疗多种恶性肿瘤，如大肠癌等。

CPT、HCPT及其类似物等在发挥其抗肿瘤活性的同时还产生骨髓抑制、呕吐和腹泻等严重副作用。HCPT及其类似物用于肿瘤治疗的最大缺陷是水溶性差，难以获得高浓度的溶液。为了改善CPT、HCPT的缺陷，许多研究机构和企业对喜树碱的化学结构进行了改性，合成了数百种喜树碱衍生物。至今已经有2种喜树碱衍生物被批准用于临床肿瘤治疗，分别是伊立替康irinotecan和拓扑替康topotecan，但是其水溶性仍然较低。

由于喜树碱、10-羟基喜树碱是未经修饰的天然产物，毒性较大，抗肿瘤活性低，限制了它们在临床的应用；再者，病人长期使用这些药物易产生耐药性，迫切需要提高喜树碱类似物的水溶性，寻找高效低毒的喜树碱类抗肿瘤药物。

因此，有必要通过对喜树碱类似物进行结构修饰，以达到提高药物溶解性、靶向性，防止内酯开环，提高疗效，降低毒性的目的。

脂质体是一种具有靶向给药功能的新型药物制剂，在抗癌药物研究领域具有极其广泛的应用。磷脂是构成脂质体的主要化学成分，由具有磷酸相连的取代基因构成的亲水头和长烃基链构成的疏水尾组成。当分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的的封闭囊泡，形成脂质体。作为载体时，疏水性药物通常在脂质体的双脂质层中，亲水性药物在脂质体内的水相中。由于脂质体膜的流动性，导致药物易于渗漏出来，使包裹的药物难以发挥良好的药效。将药物分子通过共价键结合到磷脂分子结构中构成前药，可以避免药物渗漏。磷脂前药分子通过使药物活性基团与磷脂之间的共价键断裂，缓慢释放药物。由于前药分子释放药物的速度太慢，导致药效下降。

将CPT、HCPT及其类似物原药与亲水性基团共价连接进行结构修改成为前药，可以改善水溶性，开发新型的脂质体药物释放系统，用于CPT、HCPT及其类似物的释放。CPT、HCPT及其类似物的药理活性决定于内酯结构和20位羟基，属于抗肿瘤活性必须保留的结构部分。Wall认为20位羟基对于喜树碱类化合物抗癌活性是绝对需要的(Wall，Me.；Wani，MC，；Annu.Rev.Phannaeol.Toxieol.1977，17(1)，11)。但是，化学修饰20位羟基或者化学修饰后不能快速释放20位羟基将导致抗肿瘤活性的消失或下降。有研究显示，喜树碱类化合物20位羟基酯化后导致对DNA拓朴异构酶I(Topoisomerase I)没有抑制活性(Hertzberg.RR；Holden，KG；J.Med.Chem.1989，32(4)，715)。另一方面，前药分子能否快速释放出原药，决定于原药与修饰基团之间的链接基团，不能快速断裂的链接基团导致药物释放速度太慢，难以达到有效药物浓度。