[发明专利]一种治疗胃溃疡的药物艾普拉唑钠组合物颗粒剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗胃溃疡的药物艾普拉唑钠组合物颗粒剂。

背景技术

艾普拉唑，又名IY-81149，是由韩国一洋制药公司研制的一种不可逆型的新型质子泵抑制剂，其抑制幽门螺杆菌(HP)作用比奥美拉唑强，有效剂量仅为奥美拉唑的1/4，不易产生抗药性，且毒副作用不明显；艾普拉唑与原有同类产品相比，已在不同程度上克服了原有同类产品在引起胃排空延迟、壁细胞肿胀和明显的停药后胃酸分泌反弹等方面的缺陷，同时能增强对动力障碍样功能性消化不良(GERD)及其他酸相关性疾病的疗效，且起效更快，抑酸效果更好，t1/2更长，能持续抑酸及控制夜间酸分泌；其代谢对CYP2C19的依赖性小，受酶基因多态性影响小。半衰期长，全天维持较高的抑酸水平，胃pH>4的时间明显延长，有效减少夜间酸突破的现象；疗效不受肝细胞内细胞色素同工酶CYP2C19代谢多态性影响的药物，个体差异小；其是治疗包括胃、十二指肠溃疡，反流性食管炎和Zollinger-Ellisonsyndrome综合症在内的与胃酸分泌相关疾病治疗的强效药。

艾普拉唑是丽珠集团2007年全球首家上市的新型强效质子泵抑制肠溶片，适用于十二指肠溃疡和反流性食管炎。其抑酸活性是奥美拉唑的4倍以上，奥美拉唑肠溶制剂的日服量为40mg，艾普拉唑则只需5-10mg；半衰期长，体内作用时间长，不经过CYP2C19代谢，也很少通过CYP3A4酶代谢，对不同基因型患者无个体差异；不良反应更少。为适应消化道出血的患者，发挥艾普拉唑抑酸作用强的特点，使胃内pH迅速达到6以上，止血因子快速起效。

艾普拉唑呈弱碱性，在光、热、水、氧、酸性条件下稳定性很差，现有的解决艾普拉唑稳定性问题的途径主要包括改变剂型或改变药物的晶型。

中国专利CN102038648B公开了一种治疗消化性溃疡的注射剂以及制备方法，所选的活性成分为艾普拉唑钠。该制剂由艾普拉唑钠、赋形剂、抗氧剂和／或金属离子螯合剂组成，其中上述各组分质量分数比为艾普拉唑1份，赋形剂1-30，抗氧剂0-10份和／或金属离子螯合剂0-0.3份。有效改善了艾普拉唑钠酸性条件下稳定性差的问题。但是，该发明专利处方中加入硫代硫酸钠，增加了药物对血管刺激性的风险。同时根据实际生产可知，在保证药物疗效、复溶性以及产品外观的基础上，辅料的种类与用量越少越好，不但有利于降低相应的毒副作用，增加药物的安全性，还可以节约生产成本。

专利CN101687848B公开了艾普拉唑化合物的A、B、E、F、I晶型。其中外消旋艾普拉唑晶型A是所有晶型中水性溶剂中溶解度最低，但热动力学最稳定的一种晶型；其它四种晶型是由晶型A通过不同的方法衍生而得。晶型F与晶型A相比，更易溶于水性溶剂，且晶型B和晶型F的生物可接受性差，其可被用来制备长效药物成分。其中描述了晶型A的制备方法：3％NH4OH/氰化甲烷(MeCN)(6.00kg，15.0份)装入烧瓶中，调节温度至5℃(2-8℃)，加入艾普拉唑(0.400kg)，搅拌1小时，滤去滤液，滤饼用3％NH4OH/氰化甲烷(MeCN)(2×0.400kg，2×1.00份)漂洗。滤饼装入烧瓶，加入0.5％NH4OH/EtOH(0.200kg，0.500份)并在20-25℃下减压浓缩，直到没有馏出物。再向烧瓶中加入0.5％NH4OH/EtOH(1.00kg，2.50份)，以及二氯甲烷(2.40kg，6.00份)。得到的溶液在20-25℃下减压浓缩至ca.1.2L(3.00量)。再加入0.5％NH4OH/EtOH(0.200kg，0.500份)，调节至5℃(2-8℃)，搅拌45分钟。滤去滤液后用0.5％NH4OH/EtOH(0.200kg，0.500份)，EtOH(0.200kg，0.500份)和MTBE(2×0.200kg，2×0.500份)漂洗。滤饼干燥2小时，再在最高温度为53℃条件下真空干燥92小时，即得外消旋艾普拉唑晶型A。

专利CN103172618A公开了艾普拉唑晶型X，其中描述了晶型X的制备方法：将艾普拉唑溶解在卤代烷烃和无水甲醇的混合溶剂中，再将上述溶剂缓慢加入乙醚溶剂中，搅拌直至析出晶体，晶体析出温度为25℃，其中所述卤代烷烃为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种，卤代烷烃和乙醚的体积比为1:25～10，卤代烷烃和无水甲醇的体积比为1:1。