[发明专利]高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法。

背景技术

阿托伐他汀钙是美国华纳-兰伯特研制的降血脂药物，英文名称AtorvastatinCalcium，中文化学名为：[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1-氢-吡咯-1-庚酸钙盐(2：1)三水化合物，主要用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症，还用于冠心病和脑中风的预防。1997年获FDA批准，率先在英国、美国上市，为第三代他汀类降血脂新药，21世纪进入中国，商品名为“立普妥”。

化学结构式：

中国专利CN101560177公开的方法采用C1-C10的有机酸，酒石酸，草酸，苯甲酸，水杨酸及其中任意两种混合物脱除丙酮保护基，并且将脱保护基产物进行分离后，在醇溶剂和氢氧化钾体系下水解得到钾盐，钾盐与硝酸钙或氯化钙反应得到阿托伐他汀钙粗品。该工艺过程需要分离中间体且得到的产物是粗品，过程复杂，操作周期长，成本高。

CN102344401的方法采用甲醇和四氢呋喃做溶剂，L-1脱保护基，酸水解和碱水解连续进行，钙盐用乙酸丙酯或乙酸丁酯，乙酸乙酯抽提可制得无定型阿托伐他汀钙。

CN1543468A和CN1561341A公开的方法采用L-1悬浮于80％的乙酸水溶液中进行酸水解。

上述的专利中酸水解使用的溶剂有的毒性大，有的难于回收，并且中间体需要进行分离，产品需要纯化，操作周期长。

WO97/03959中，公开了阿托伐他汀钙的晶型1，根据此公开的实施例，晶型1可以采用两种方式制备，其一是以晶型1为晶种而得到，其二是在40℃下阿托伐他汀钙的非晶型和结晶型在甲醇/水(3/17)的混合溶剂中搅拌17h而得到。

阿托伐他汀钙的制备过程可产生多种杂质，包括未反应完全的原料，包含在原料中的杂质，反应的付产物或降解物，制备过程中杂质必须控制在极小量，才能满足API的要求，因此，开发一种简便的可获得高质量阿托伐他汀钙的工艺是十分必要的。

发明内容

针对上述技术问题，本发明提供一种高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法，具体的技术方法为：

高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法，包括以下步骤：

(1)缩合物L-1在有机溶剂中、酸性条件水解脱去丙酮叉保护基，再碱性条件水解得到阿托伐他汀钠盐溶液；

酸水解反应温度40-60℃，最佳反应温度45-55℃，反应时间0.5-5h，最佳反应时间为1-2h；

碱水解反应温度40-60℃，最佳反应温度45-55℃，反应时间0.5-3h，最佳反应时间为0.5-1h；

缩合物L-1的结构式为：

R为C₁-C₁₀烷基；

有机溶剂为乙醇、95％乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或几种混合物；

缩合物L-1与有机溶剂配比为，缩合物L-1:溶剂＝1kg：10-40L，最佳配比为1kg:10-20L；

酸性条件脱去丙酮叉保护基，所采用的酸为盐酸溶液、硝酸溶液、硫酸溶液、醋酸溶液中的一种，H⁺离子浓度为0.5-10mol/L，优选H⁺离子浓度为1-2mol/L盐酸溶液；

碱性条件下水解酯键，所采用的碱为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化钙溶液中的一种，HO^-离子浓度为0.5-10mol/L，优选HO^-离子浓度为1-2mol/L氢氧化钠溶液；

(2)加入去离子水，用酸调节阿托伐他汀钠盐溶液的pH为8.0～10.5，再加入活性炭脱色，活性炭的用量为缩合物L-1重量的2％-8％，优选3％-5％，搅拌0.5h-3h，然后过滤，滤液用有机溶剂抽提得到阿托伐他汀钠盐水溶液；

抽提用的有机溶剂为正己烷，正庚烷，石油醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚中一种或多种混合物；

(3)阿托伐他汀钠盐水溶液加入水溶性钙盐溶液进行钙化，钙化过程中加入阿托伐他汀钙结晶I型的晶种，搅拌结晶后过滤，洗涤，鼓风干燥或减压干燥得到高质量的结晶型阿托伐他汀钙；干燥温度为50-70℃；滴加入钙盐水溶性溶液的反应温度为30-55℃，优选35-45℃，搅拌2-17h，晶种加入量为缩合物L-1重量的1-5％；