[发明专利]一种普瑞巴林的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉合成工艺技术领域，具体是指一种普瑞巴林的合成工艺。

背景技术

普瑞巴林[pregabalin，(S)．1]化学名为(S)一3_氨甲基一孓甲基己酸[(3S)-3一aminomethyl-5一methylhex—anoicacid]，是由美国辉瑞公司研制开发的氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂，已于2004年7月获得欧盟批准并在英国首次上市，用作部分癫痫发作患者的附助癫痫治疗药物。与临床上使用的加巴喷丁(gabapentin)比较，本品的抗惊厥作用更强，不良反应更小，具有剂量低、服用次数少、兼具抗焦虑作用等优点，是加巴喷丁的换代产品，市场前景广阔。

普瑞巴林是手性化合物，它的S型异构体具有药理活性。目前的合成工艺之一是（+）一降麻黄碱为手性助剂进行不对称合成，条件苛刻，成本高；合成工艺之二是以丙二酸二乙酯和异戊醛为起始原料，需要使用剧毒的氰化钾；合成工艺之三以异戊醛、氰乙酰胺或氰乙酸乙酯为原料，经过中间体3一异丁基戊二酸，最后得到目标物，路线较长，操作复杂，对其工艺进行了改进，但总收率较低，仅为61％。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种普瑞巴林的合成工艺。

本发明通过以下技术方案实现：一种普瑞巴林的合成工艺，包括以下步骤：

（1）合成5-甲基-2-己烯酸；

（2）合成5-甲基-2-己烯酸乙酯；

（3）合成5-甲基-3-硝甲基己酸乙酯；

（4）合成5-甲基-3-氨甲基己酸己酯；

（5）合成5-甲基-3-氨甲基己酸。

进一步地，所述步骤（1）5-甲基-2-己酸的合成方法为，取30g丙二酸溶解在50ml无水吡啶中，冰盐水水浴冷却至0℃，将28ml新蒸的异戊醛在强烈搅拌下慢慢加入上述溶液中，30min滴加完毕，形成黄色浆状物。移去冰盐水浴，反应混合物自然身至室温，继续搅拌12h，通过TLC监控反应。反应混合物变为无色澄清溶液，加热至60℃，保持5h，有CO2气体慢慢释放，升温至90℃，持续2h，待CO2释放完毕，将反应混合物倒入100ml水中，分出上层有机相，溶于100ml乙酸乙酯中。有机相用140ml6.0mol/l盐酸溶液和100ml水洗涤，加无水硫酸钠干燥。用旋转蒸发仪蒸除乙酸乙酯，残留物精馏，收集82℃，133pa馏分。

进一步地，所述步骤（2）中合成5-甲基-2-己烯酸乙酯的方法为：在100mI三口瓶中，加入19g化合物4、35mL乙醇、0.7mL浓硫酸，回流过夜，加入120ml水，用乙醚萃取，合并的乙醚溶液分别用饱和的碳酸氢钠溶液、水洗涤，加无水Na2S04干燥。

进一步地，所述步骤（3）合成5-甲基-3-硝甲基己酸乙酯的方法为：在带有磁力搅拌子的50mL圆底烧瓶中，加入5g化合物5、9ml硝基甲烷、0.8mL1，1，3，3-四甲基胍，反应混合物于室温下搅拌15h，TLC监测反应完全，真空脱除溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，收集Rf0.26部分，真空脱除溶剂。

进一步地，所述步骤（4）合成5-甲基-3-氨甲基己酸己酯的方法为：5g化合物6溶解在80mL冰醋酸中，加入0.5g质量分数为10％的Pd-C，在真空下用氮气置换反应液中的空气，连续3次，然后连接上氢气球，室温下搅拌12h，TLC监控反应完全，反应混合物通过硅藻土过滤，除去Pd—C催化剂，浓缩滤液，得黄褐色液体。

进一步地，所述步骤（5）合成5-甲基-3-氨甲基己酸的方法为：向上步制得的化合物7中加入6mol/L的盐酸80mL，加热回流4h，真空脱水，80g离子交换树脂柱(Dowex50W×8)，先用水洗脱，至流出液的pH为7.0，再用0.5moll·l-1的氨水洗脱出所要产物。

本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：

本发明合成路线由异戊醛与丙二酸缩合，酯化，在四甲基胍催化下，与硝基甲烷进行Michael加成，采用质量分数为10％的钯一炭作催化剂在冰醋酸中还原氢化，不经分离，直接在盐酸溶液中水解得到外消旋体(±)一1，拆分得(S)一1。此方法原易得，反应步骤少，工艺条件温和，总收率为在现有技术基础上有很大的提高。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1：