[发明专利]一种4‑苯基‑2,7‑萘啶‑1（2H）‑酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮，简称Lophocladine A(LA)，最早从斐济海域采集的红藻中提取得到，细胞毒研究显示，化合物对NMDA受体有亲和力，而且是个δ-阿片受体拮抗剂，可作为潜在的天然镇痛药物，具有广泛的应用价值，但是从红藻等生物中提取相对来说较难且产量也有限。因此，目前大多是通过采用人工合成的方式进行。现有的人工合成4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮的工艺主要有以下方法：

如现有的一种新颖的Lophoc ladine A(LA)的合成方法(Wannaporn Di sadee et al.，Tetrahedron Letters,2011,52,6142–6144)是以4-氯烟酸和苯乙腈为原料，经过取代、甲酯化、环化和氧化四步反应得到目标产品LA。虽然，该方法的总体收率较高，能够达到49.5％左右，但是，该方法用到大量的试剂，且部分毒性较大(如苯)，因而不环保且成本较高。又如现有一种全合成Lophoc ladine A(LA)的方法(Matthias Lotter et al.Arch.，Pharm.Chem.Life Sc i.，2006,339,677-679)，该方法是以4-苄基-吡啶-3-甲腈为原料，通过腙化、酸环化二步得到目标产品LA。该总收率为72％，且路线短，然而，该工艺的原料难得且昂贵，因而成本相对太高，不利于产业化生产。又如现有公开的另外一种Lophoc ladine A(LA)的合成方法(Ao Zhang et al.J.Comb.Chem.,2007,9,916-919)，该方法以乙酰乙酸 乙酯和氰代乙酰胺为原料，通过环合、氯化、脱氯、腙化、环合、溴代、Suzuki反应七步得到目标产物LA。此工艺原料易得，但是路线步骤太多，总收率太低(<20％)。因此，我们希望研究一种新的Lophoc ladine A的合成方法，使更有利于工业化生产。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提出一种4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备方法，该方法解决的问题是如何实现既能够简化工艺，又能够具有高收率的效果。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备方法，该方法包括以下步骤：

A、以式Ⅱ化合物3-氨基-4-苯基-1H-吡喃[3,4-c]吡啶-1-酮为原料，使式Ⅱ化合物与氨水进行schiff碱反应使得到式Ⅲ化合物3-氨基-4-苯-2,7-萘啶-1(2H)-酮；

B、在酸性条件下，使式Ⅲ化合物与亚硝酸盐进行重氮化反应，使得到重氮化后的中间产物，反应结束后，升温使重氮化后的中间产物转变成最终产物式Ⅰ化合物4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮；

本发明4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备方法，以式Ⅱ化合物3-氨基-4-苯基-1H-吡喃[3,4-c]吡啶-1-酮为原料，使其与氨水 通过schiff碱反应得到式Ⅲ化合物3-氨基-4-苯-2,7-萘啶-1(2H)-酮；式Ⅲ化合物再通过重氮化反应消去氨基得到目标产物LA，使本发明的方法能够采用较短的反应步骤，同时，所用到的试剂都是常见的、毒性较低的试剂，从而实现了既简化工艺，易操作，又能够实现收率高，成本低的效果，实现了更有利于工业化生产的要求。另外，本发明的起始原料可以通过以4-氯烟酸为原料，按照现有的工艺方法来合成式Ⅱ化合物3-氨基-4-苯基-1H-吡喃[3,4-c]吡啶-1-酮即可(Feng Xu，et al.Journal of Chemical Research，2014,38,317-321.)。