[发明专利]硫酸奈替米星注射液和制法

说明书

本发明涉及硫酸奈替米星注射液和制法。具体地说，本发明的硫酸奈替米星注射液中包含：硫酸奈替米星、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠、半胱氨酸、依地酸二钠或依地酸钙钠、和注射用水。本发明还涉及所述硫酸奈替米星注射液的制备方法。本发明制备的硫酸奈替米星注射液具有如说明书所述至少一个方面的优异性质。

技术领域

本发明属于制药工程技术领域，具体地说，涉及一种硫酸奈替米星产品以及其制法，特别是涉及一种硫酸奈替米星注射液，以及它的制备方法。

背景技术

硫酸奈替米星(Netilmicin Sulfate，NTM)，是1994年引进的新一代半合成氨基糖苷类抗生素，通过抑制敏感微生物的正常蛋白质合成来起作用。硫酸奈替米星已收载于2010版和2015版《中国药典》中。硫酸奈替米星的化学结构式、分子式和分子量如下：

(C₂₁H₄₁N₅O₂)₂·5H₂SO₄ 1441.54

硫酸奈替米星为O-3-去氧-4-C-甲基-3-甲氨基-β-L-阿拉伯糖吡喃基(1—>4)-O-[2,6二氨基-2,3,4,6-四去氧-α-D-甘油基-4-烯己吡喃糖基-(1—>6)]-2-去氧-N³-乙基-L-链霉胺硫酸盐。其原料药按无水物计算，每1mg的效价不得少于大于610奈替米星单位。

硫酸奈替米星原料药为白色或类白色的粉末或疏松块状物；无臭，味微苦；有引湿性。硫酸奈替米星原料药在水中易溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。其10mg/ml水溶液的比旋度为+88°至+96°。

硫酸奈替米星的作用机制是与细菌核糖体30S亚单位结合，抑制细菌蛋白质的合成。适用于治疗敏感革兰氏阴性杆菌所致严重感染，如铜绿假单胞菌、变形杆菌属(吲哚阳性和阴性)、大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属及枸橼酸杆菌属等所致的新生儿脓毒症、败血症、中枢神经系统感染(包括脑膜炎)、尿路生殖系统感染、呼吸道感染、胃肠道感染、腹膜炎、胆道感染、皮肤或骨骼感染、中耳炎、鼻窦炎、软组织感染、李斯特菌病等。本品与β内酰胺类联合用药常可获得协同作用。

近年来虽然上市很多头孢菌素和喹诺酮类新药，但仍无法取代作用机制独特的氨基糖苷类药物。硫酸奈替米星是该类药物肾毒性轻微并较少见，耳毒性较庆大霉素、妥布霉素和阿米卡星低，且临床疗效优于庆大霉素等。因其更具安全性和有效性而成为临床上治疗敏感革兰氏阴性杆菌包括绿脓杆菌所致严重感染的首选药物。

硫酸奈替米星易溶于水，奈替米星结构中有不饱和双键，注射剂在生产和储存过程中易氧化变色。目前该品种上市制剂有小容量注射剂、冻干粉针剂、大容量注射剂，但生产和储存过程中均有不同程度的氧化变色、有关物质升高等现象。根据实验结果和有关文献报道，影响其注射剂质量的主要因素为：灭菌温度、空气中的氧气、药液的pH值，且其灭菌温度不易超过105℃，否则含量下降、颜色变黄，有关物质明显升高。这就意味着本品的注射剂不易采用终端灭菌法生产。所以目前存在剂型：小容量注射剂、大容量注射剂常规的生产方法(100℃灭菌)已不能充分保证无菌要求，尤其大容量注射剂风险更大；冻干粉针剂，无菌保证虽能达到10^-3水平，但存在制备工艺复杂、成本较高，临床使用需复溶等缺点。