[发明专利]Hippo通路在调控癌细胞S100A7、S100A8和S100A9表达中的应用

说明书

本发明公开了Hippo通路在调控癌细胞S100A7、S100A8和S100A9表达中的应用。本发明提供了能够抑制YAP蛋白活性的物质在如下(a)或(b)中的应用：(a)促进癌细胞中S100A7蛋白和/或S100A8蛋白和/或S100A9蛋白表达；(b)制备用于促进癌细胞中S100A7蛋白和/或S100A8蛋白和/或S100A9蛋白表达的产品。实验证明，抑制癌细胞中YAP蛋白活性，可以促进癌细胞中S100A7、S100A8和S100A9蛋白的表达。本发明首先揭示了S100A7、S100A8和S100A9在多种癌细胞中诱导表达的规律，并对设计治疗与S100A7、S100A8和S100A9相关的肿瘤的药物提供了重要的依据，同时对阐明肿瘤的发生和发展提供了重要的理论基础。

技术领域

本发明属于生物技术领域，涉及Hippo通路在调控癌细胞S100A7、S100A8和S100A9表达中的应用，特别涉及YAP蛋白的活性在调控癌细胞S100A7、S100A8和S100A9表达中的应用。

背景技术

Hippo通路最早在果蝇里被发现，在生理状态下Hippo通路主要是调控细胞的增殖和凋亡而限定组织器官生长的大小，并参与干细胞的自我更新。近期发现，Hippo信号途径是一种新的抑制肿瘤发生的信号通路，而且YAP/TAZ是Hippo信号途径的核心蛋白。在哺乳动物中，Hippo通路由4个主要的激酶调控YAP的活性。当Hippo信号通路激活后引起Mst1/2活化，Mst1/2激酶与支架蛋白Sav1组成复合物使Lat1/2(Large tumor suppressor；LATS)激酶磷酸化并被激活，磷酸化的Lat1/2激酶又与另一支架蛋白Mob1组成复合物。Lat1/2直接使YAP蛋白上S127被磷酸化后产生一个14-3-3的结合基序，从而可与胞浆中的14-3-3蛋白结合滞留在胞浆中，导致YAP入核减少，或者进一步被磷酸化后通过蛋白酶体途径被降解。由于YAP不具有DNA结合活性。因此，进入核的非磷酸化状态的YAP与其他转录因子结合才能发挥其生物学作用。目前公认的是TEAD和p73。核内YAP与转录因子TEAD(TEA-domain；TEAD)结合，促进或抑制TEAD靶基因的表达，如CTGF和Cyr61，从而调节多种生物学功能，如细胞生长、细胞接触抑制、控制组织器官的大小和干细胞的自我更新等。TAZ是YAP的同源蛋白，与YAP有相同或类似的生物学作用，如也可被LATS1/2磷酸化，入核的TAZ也可与TEAD结合促进CTGF和CYR61的表达。此外YAP也可与p73结合调控与细胞凋亡相关基因的表达，如Bax和DR5等。此外也有报道，在多种肿瘤组织中发现核内YAP的表达增高，这就提示YAP的活性与肿瘤的发生和发展密切相关。YAP的活性除了受Hippo通路调节外，近几年也陆续报道了其他激酶也可调节YAP磷酸化活性。如胞浆中YAP S127磷酸化后可进一步被CK1δ/ε磷酸化，并通过蛋白酶体使其降解。尽管这一领域正迅速发展，但有关YAP调控与癌症相关的蛋白的研究，如S100A7、S100A8和S100A9蛋白的研究未见任何报道。