[发明专利]一种阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法

权利要求书

1.一种阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法，其特征在于具体步骤为：

A、在甲醇中由呋喃和液溴制备1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯；

B、1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯在甲硫醚中经臭氧氧化生成1,1-二甲氧基乙醛；

C、1,1-二甲氧基乙醛在催化剂无水氧化铝的催化作用下与硝基甲烷发生加成反应生成1,1-二甲氧基-2-羟基-3-硝基丙烷；

D、1,1-二甲氧基-2-羟基-3-硝基丙烷在乙酸酐和吡啶混合催化剂的催化作用下脱水得到1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯；

E、以冰乙酸为溶剂，1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯在催化剂多聚磷酸的催化作用下水解得到3-硝基-2-丙烯醛；

F、溴乙酰乙酸叔丁酯与锌粉在1,2-二溴乙烷和三甲基氯硅烷混合催化剂的催化作用下生成溴乙酰乙酸叔丁酯有机锌试剂；

G、3-硝基-2-丙烯醛和溴乙酰乙酸叔丁酯有机锌试剂在四异丙基氧钛和S-联萘酚混合催化剂的催化作用下得到(5S)-7-硝基-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸叔丁酯；

H、(5S)-7-硝基-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸叔丁酯在催化剂硼氢化钠的催化作用下经羰基还原得到(3R,5S)-7-硝基-3,5-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯；

I、(3R,5S)-7-硝基-3,5-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯在催化剂对甲苯磺酸的催化作用下与丙酮反应得到2-((4R,6S)-6-(2-硝乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-基)乙酸叔丁酯；

J、2-((4R,6S)-6-(2-硝乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-基)乙酸叔丁酯在钯碳催化剂的催化作用下经双键加成和硝基还原得到2-((4R,6R)-6-(2-氨乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-基)乙酸叔丁酯。

2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法，其特征在于步骤A的具体过程为：在反应容器中加入呋喃和甲醇，在氮气保护下于-50℃滴加液溴反应，反应结束后升至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液的pH为7-8，蒸出甲醇，再用乙酸乙酯萃取后蒸出乙酸乙酯得到1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯。

3.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法，其特征在于步骤B的具体过程为：在反应容器中加入1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯和甲硫醚，在氮气保护下于-10℃注入臭氧，控制反应温度不变，反应结束后升至室温，蒸出溶剂后得到1,1-二甲氧基乙醛。

4.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法，其特征在于步骤C的具体过程为：在反应容器中将1,1-二甲氧基乙醛、硝基甲烷和催化剂无水氧化铝加入到DMF中，在氮气保护下加热至130℃反应，反应结束后降至室温，加入饱和氯化钠溶液，再用二氯甲烷萃取，蒸除溶剂后得到1,1-二甲氧基-2-羟基-3-硝基丙烷。

5.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法，其特征在于步骤D的具体过程为：在反应容器中于0-5℃将1,1-二甲氧基-2-羟基-3-硝基丙烷的二氯甲烷溶液滴入含有乙酸酐和吡啶的混合催化剂的二氯甲烷溶液中，滴加完后于室温搅拌反应，反应结束后经水洗、萃取、蒸除有机相得到1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯。

6.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法，其特征在于步骤E的具体过程为：在反应容器中将1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯和催化剂多聚磷酸置于溶剂冰乙酸中，室温反应，反应结束后经水洗、萃取、蒸除溶剂得到3-硝基-2-丙烯醛。

7.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法，其特征在于步骤F的具体过程为：在反应容器中将锌粉加入到THF溶液中，在氮气保护下加入1,2-二溴乙烷和三甲基氯硅烷，于室温下滴加溶有溴乙酰乙酸叔丁酯的THF溶液，滴加完后升温至50℃反应10h，反应结束后过滤反应液，蒸除THF得到溴乙酰乙酸叔丁酯有机锌试剂。