[发明专利]一种阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法。

背景技术

阿托伐他汀钙是美国辉瑞公司(Pfizer)在1997年推出的强效降脂药。阿托伐他汀钙是可以同时降低总胆固醇和甘油三酯的药物，属3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。由于阿托伐他汀钙适用于总胆固醇和甘油三脂双指标增高的同时治疗，2008年美国心脏学会、卒中学会在《缺血性卒中及短暂性脑缺血发作的二级预防指南》中强调采用他汀类药物强化降脂并重点推荐阿托伐他汀钙，这就更加奠定了其为大品种和长市场周期的大药地位。阿托伐他汀钙自2002年以来，一直位居全球畅销药物(blockbuster)榜首位置。2014年阿托伐他汀钙全球销售额130亿美元，是当之无愧的全球大品种药物。

2-((4R,6R)-6-(2-氨乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-基)乙酸叔丁酯是合成阿托伐他汀钙的关键手性中间体。目前该中间体的化学合成技术中要用到易燃易爆的丁基锂试剂，反应条件较为苛刻，尤其是要用到剧毒的氰化钾，另外所用的高碘酸价格昂贵，从工业化角度讲，生产条件苛刻，成本高；从环境角度讲，污染严重，因此按原有工艺将该品种做大有很大难度，严重阻碍了该产品的产业化进程。

该手性中间体生物催化合成技术方面，生物酶法专一性强，所得产品ee值高，优于化学法手性拆分，通过生物酶法获得的高ee值的手性中间体，降低了去除手性杂质的难度，并且生物酶法大大缩短了产品的合成工艺，避免了危险性或高毒性物质以及昂贵化合物的使用，使操作更加简练，成本明显降低，污染物排放更少，更符合绿色化学的要求。目前阿托伐他汀钙关键手性中间体生物催化合成法有两种，一种是应用乳酸杆菌(高)依赖醇脱氢酶NADP(H)-dependent alcohol dehydrogenase(LBADH)酶催化，另外一种应用2-脱氧-D-核糖-5-磷酸醛缩酶催化deoxyribose phosphate aldolase(DERA)。LBADH酶催化国外已有文献报道，但用LBADH酶催化需要辅酶(NADP+)，技术程序复杂，并且辅酶国内没有生产，进口价格昂贵，成本较高，所以此酶催化仅适用于实验室水平研究，无法进一步工业化生产。近几年来，用DERA酶催化已有少量报道，相比LBADH酶，该DERA酶催化效率和产率高，且不需要辅酶。但目前文献报道的DERA酶主要从野生菌中提取，提取程序复杂，产量较低，而且酶不易保存，容易失活，很难适应工业化生产。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种原料廉价易得、路线操作简单、重复性好且收率较高的阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法，其特征在于具体步骤为：

A、在甲醇中由呋喃和液溴制备1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯；

B、1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯在甲硫醚中经臭氧氧化生成1,1-二甲氧基乙醛；

C、1,1-二甲氧基乙醛在催化剂无水氧化铝的催化作用下与硝基甲烷发生加成反应生成1,1-二甲氧基-2-羟基-3-硝基丙烷；

D、1,1-二甲氧基-2-羟基-3-硝基丙烷在乙酸酐和吡啶混合催化剂的催化作用下脱水得到1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯；

E、以冰乙酸为溶剂，1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯在催化剂多聚磷酸的催化作用下水解得到3-硝基-2-丙烯醛；

F、溴乙酰乙酸叔丁酯与锌粉在1,2-二溴乙烷和三甲基氯硅烷混合催化剂的催化作用下生成溴乙酰乙酸叔丁酯有机锌试剂；

G、3-硝基-2-丙烯醛和溴乙酰乙酸叔丁酯有机锌试剂在四异丙基氧钛和S-联萘酚混合催化剂的催化作用下得到(5S)-7-硝基-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸叔丁酯；

H、(5S)-7-硝基-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸叔丁酯在催化剂硼氢化钠的催化作用下经羰基还原得到(3R,5S)-7-硝基-3,5-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯；

I、(3R,5S)-7-硝基-3,5-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯在催化剂对甲苯磺酸的催化作用下与丙酮反应得到2-((4R,6S)-6-(2-硝乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-基)乙酸叔丁酯；