[发明专利]喜巴辛类似物的外型选择性合成

说明书

本申请是国际申请日为2006年1月12日的发明名称为“喜巴辛类似物的外型选择性合成”的PCT/US2006/001015号发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为200680007889.X。

发明领域

本申请公开喜巴辛类似物合成的新方法以及由此产生的类似物。进行该合成的替代途径包括环状缩酮-酰胺途径、手性氨基甲酸-酰胺途径和手性氨基甲酸-酯途径。由此产生的化合物可用作凝血酶受体类似物。本文公开的发明与对应于美国临时申请系列号60/643,932、60/643,927和60/644,464的共同待审专利申请中所公开的内容有关，所有四个申请已在同一日提交。

发明背景

已知凝血酶在不同的细胞类型中有多种活性，已知凝血酶受体存在于例如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞等细胞类型中。凝血酶受体拮抗剂可用于治疗血栓性疾病、炎性疾病、动脉粥样硬化疾病和纤维增殖性疾病，以及凝血酶及其受体起到病理作用的其它疾病。参见例如U.S.6,063,847，该专利的公开内容通过引用结合到本文中。

一种凝血酶受体拮抗剂是下式化合物及其盐：

这种化合物是衍自喜巴辛的口腔生物可利用凝血酶受体拮抗剂，其合成通过Diels-Alder反应进行。

相似的喜巴辛类似物凝血酶受体拮抗剂的合成方法公开于美国专利第6,063,847号和美国出版物第2004/0216437A1号中，特定喜巴辛类似物的硫酸氢盐的合成方法公开于美国出版物第2004/0176418A1号中，这些专利和出版物的公开内容通过引用结合到本文中。本发明提供制备凝血酶受体拮抗剂的改进方法，改进之处为至少以下之一：通过Diels-Alder反应提高所需的外型产物(exoproduct)得率，酰胺中间体向其对应羧酸酯的转化简单而又更有效，通过结晶改进中间体的纯化。

发明概述

在一个实施方案中，本发明提供制备化合物1的方法：

所述方法包括将化合物2环化：

其中R₁选自OR₄和NR₅R₆，R₂和R₃独立选自H、NHR₇、OR₈、NHC(O)R₄和NO₂，或者R₂和R₃与它们连接的碳一起形成含有1-3个杂原子的5元至7元杂环，R₄、R₅、R₆、R₇和R₈各自独立选自H、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基，或者当R₁为NR₅R₆时R₅和R₆则可与它们连接的氮一起形成含有1-3个杂原子的5元至7元杂环。

在一些实施方案中，溶剂选自二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二苯醚、二甲基乙酰胺和它们的混合物。

在一些实施方案中，碱选自有机碱、无机碱和有机金属碱。

在一些实施方案中，碱选自三乙胺、1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯。

在一些实施方案中，温度在约70℃至约190℃之间，优选在约80℃至约170℃之间，更优选在约100℃至约160℃之间，还更优选在约120℃至约150℃之间。

在另一个实施方案中，本发明提供制备化合物3的方法：