[发明专利]一种不对称催化合成(R)‑4,7‑二甲基‑1‑四氢萘酮的方法

权利要求书

1.一种不对称催化合成(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮的方法，其特征在于包括如下步骤：在双噁唑啉手性配体与钴形成的配位化合物催化下，外消旋的2-卤代丙酸酯先与对甲苯基格氏试剂发生Kumada交叉偶联反应，制得(S)-对甲苯丙酸酯。再用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原为(S)-2-对甲苯丙醇，然后和CBr₄与PPh₃反应生成(S)-2-对甲苯基-1-溴丙烷，接着与乙烯基格氏试剂偶联，生成(R)-4-对甲苯基-1-戊烯，再依次进行硼氢化-氧化与Dess-Martin氧化制得(R)-4-对甲苯基戊醛，最后用氧化银氧化为(R)-4-对甲苯基戊酸，再经付氏酰基化反应，合成(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮。

2.根据权利要求1所述的不对称合成(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮的方法，其特征在于采用不对称催化Kumada交叉偶联的方法，如下式1，合成(S)-对甲苯丙酸酯：

上式1中双噁唑啉手性配体的取代基R'为甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基与苯乙基；钴盐为CoI₂、CoBr₂、CoCl₂、Co(OAc)₂、Co(acac)₂、Co(acac)₃、Co(dppe)Cl₂与Co(PPh₃)Cl₂；2-卤代丙酸酯的卤素原子X'为氯、溴与碘，取代基R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、溴乙基、环戊基、环己基、环己甲基、异戊烯基、苯基与苄基；对甲基苯基格氏试剂中卤素原子X为溴与氯；产物(S)-对甲苯丙酸酯的取代基R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、溴乙基、环戊基、环己基、环己甲基、异戊烯基、苯基与苄基。

3.根据权利要求1所述的不对称合成(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮的方法，其特征在于合成(S)-对甲苯丙醇的方法为：氩气保护下，在(S)-对甲苯丙酸酯的二氯甲烷溶液中，–78℃下缓慢加入二异丁基氢化铝(DIBAL-H)的甲苯溶液，混合液升温至0℃后继续搅拌反应，反应结束后淬灭反应，萃取干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化，制得(S)-2-对甲苯丙醇。

4.根据权利要求1所述的不对称合成(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮的方法，其特征在于合成(S)-2-对甲苯基-1-溴丙烷的方法为：室温下，将(S)-2-对甲苯丙醇、三苯基膦与四溴化碳溶于二氯甲烷，搅拌反应，反应结束后减压浓缩，经硅胶柱色谱纯化，制得(S)-2-对甲苯基-1-溴丙烷。

5.根据权利要求1所述的不对称合成(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮的方法，其特征在于合成(R)-4-对甲苯基-1-戊烯的方法为：氩气保护下，在CuI和乙醚的混合物中，加入乙烯基溴化镁，然后在0℃下，加入(R)-2-对甲苯基-1-溴丙烷的乙醚溶液，继续搅拌反应，反应结束后淬灭反应，萃取干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化，制得(R)-4-对甲苯基-1-戊烯。

6.根据权利要求1所述的不对称合成(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮的方法，其特征在于合成(R)-4-对甲苯基戊醛的方法为：氩气保护下，将(R)-4-对甲苯基-1-戊烯的四氢呋喃溶液，缓慢加入9-BBN的四氢呋喃溶液，室温下搅拌反应，反应结束后用氢氧化钠溶液和过氧化氢溶液淬灭反应，萃取干燥，减压浓缩得到(R)-4-对甲苯基戊醇粗产物，将伯醇粗品溶于二氯甲烷，然后在20℃下加入Dess-Martin氧化剂的二氯甲烷溶液中，搅拌反应，反应结束后淬灭反应，萃取、洗涤、干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化，得到(R)-4-对甲苯基戊醛。

7.根据权利要求1所述的不对称合成(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮的方法，其特征在于合成(R)-4-对甲苯基戊酸的方法为：在(R)-4-对甲苯基戊醛的四氢呋喃和水的混合溶液中，加入AgNO₃水溶液，室温下滴加氢氧化钠水溶液，搅拌反应，反应结束后过滤，滤液用乙醚萃取，水相酸化后萃取干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化制得(R)-4-对甲苯基戊酸。

8.根据权利要求1所述的不对称合成(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮的方法，其特征在于经付氏酰基化反应合成(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮的方法为：在70℃下，将(R)-4-对甲苯基戊酸分批加入剧烈搅拌的多聚磷酸中，反应结束后淬灭反应，萃取干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化制得(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮。