[发明专利]一种不对称催化合成(R)‑4,7‑二甲基‑1‑四氢萘酮的方法

说明书

技术领域

本发明涉及天然产物化学合成领域，具体涉及一种新的不对称催化合成(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮的方法。

背景技术

4,7-二甲基-1-四氢萘酮(4,7-dimethyl-1-tetralone)是一类常见的天然萜类化合物，主要存在于丹参、薰衣草、岩蔷薇、笃褥香树等植物的挥发油中(Ali,A.；Tabanca,N.；Demirci,B.；Blythe,E.K.；Ali,Z.；Baser,K.H.C.；Khan,I.A.,J.Agric.FoodChem.2015,63(2),447–456.Kaiser,R.；Lamparsky,D.,Helv.Chim.Acta1983,66(6),1843–1849.Weyerstahl,P.；Marschall,H.；Weirauch,M.；Thefeld,K.；Surburg,H.,FlavourFragranceJ.1998,13(5),295–318.Kivcak,B.；Akay,S.；Demirci,B.；Baser,K.H.C.,Pharm.Biol.2004,42(4–5),360–366.)。Imelouane等的研究表明，含有4,7-二甲基-1-四氢萘酮的薰衣草精油具有抗氧化的活性，同时对于人类淋巴瘤癌细胞(P388D1)、人脑胶质瘤细胞(U-373MG)等癌细胞具有细胞毒性，具有潜在的抗肿瘤活性(Imelouane,B.；Elbachiri,A.；Wathelet,J.-P.；Dubois,J.；Amhamdi,H.,WorldJ.Chem.2010,5(2),103–110.)。2001年，Asakawa等利用手性GC-MS确定(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮与其对映异构体共同存在于截叶叶苔中(Nagashima,F.；Asakawa,Y.,Phytochemistry2001,56(4),347–352.)。(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮被发现存在于莎草(Cyperusrotundus)中，并且具有抗疟活性(Thebtaranonth,C.；Thebtaranonth,Y.；Wanauppathamkul,S.；Yuthavong,Y.,Phytochemistry1995,40(1),125–128.)。(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮的结构式如式1所示，分子中具有一个手性碳原子。

(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮可以由(R)-甘油醛为手性原料，经Wittig反应、Jones氧化、付氏酰基化等多步反应合成得到，还可以进一步用于合成结构复杂的天然萜类化合物(+)-laevigatin(Chavan,S.P.；Dhondge,V.D.；Patil,S.S.；Rao,Y.T.S.；Govande,C.A.,Tetrahedron:Asymmetry1997,8(15),2517–2518.)。虽然(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮具有重要的生理活性，而且是合成其他复杂天然产物的重要中间体。但在相关植物中含量很少，限制了对其进一步进行生物活性研究及合成应用研究。因此，研究(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮的不对称合成具有重要的意义。

发明内容

本发明旨在提供一种利用双噁唑啉/钴催化的不对称Kumada交叉偶联反应构建手性碳原子，用于合成(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮的新方法。本发明利用双噁唑啉/钴催化的外消旋2-卤丙酸酯与对甲基苯基格氏试剂的不对称Kumada交叉偶联反应，先生成(S)-对甲苯丙酸酯2。然后用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)将酯基还原为醇羟基，得到(S)-对甲苯丙醇3，再与CBr₄与PPh₃反应生成(S)-2-对甲苯基-1-溴丙烷4。接着与乙烯基格氏试剂反应制得(R)-4-对甲苯基-1-戊烯5，将末端烯烃5依次进行硼氢化-氧化反应与Dess-Martin氧化反应，得到(R)-4-对甲苯基戊醛6。最后用氧化银氧化，再经多聚磷酸催化发生分子内付氏酰基化反应，关环合成(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮。本发明合成路线简捷，反应条件温和。包括8步反应，总产率为27％，产物光学纯度为90％。本发明不对称催化合成(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮的合成路线参见式2。

本发明不对称催化合成(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮的方法包括如下步骤。

(1)(S)-对甲苯丙酸酯2的合成