[发明专利]一种肿瘤药物治疗中的解毒拮抗剂亚叶酸钙组合物水针剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种肿瘤药物治疗中的解毒拮抗剂亚叶酸钙组合物水针剂。

背景技术

亚叶酸钙对甲氨蝶呤（MTX）具有解毒作用。MTX为叶酸拮抗剂，MTX的抗肿瘤作用机理在于其结构类似于叶酸，可抑制二氢叶酸还原酶的活性，造成细胞四氢叶酸（FH4）缺乏，从而影响嘌呤及嘧啶类核苷酸合成，抑制肿瘤细胞生长。MTX抑制肿瘤细胞生长的同时亦使得正常细胞尤其是生长较快的细胞内FH4缺乏，而产生较大的毒性作用。因此MTX的抗肿瘤作用不仅取决于其对肿瘤细胞的抑制，机体对MTX的耐受性亦影响其最终结果。CF是叶酸还原型的甲酰化衍生物，系叶酸在体内的活化形式，可为细胞直接提供FH4，而不需要二氢叶酸还原酶的作用，从而CF可以明显拮抗MTX的毒性作用。

亚叶酸钙能增强5-氟尿嘧啶（5-FU）的抗肿瘤活性。5-FU能在体内转变为氟脱氧核苷酸（FdUMP），抑制胸苷酸合成酶（TS），进而抑制DNA的合成。FdUMP与TS的结合需甲酰四氢叶酸（CH2FH4）的参与，在细胞内形成TS-CH2FH4-FdUMP三元复合物。但生理浓度CH2FH4形成的三元复合物容易分离。提供大剂量的CF后可使细胞内CH2FH4达到高浓度，使TS-CH2FH4-FdUMP三元复合物结合紧密、稳定，从而增强了5-FU的抗肿瘤活性。

亚叶酸钙在水中的溶解度不太理想，实践中发现亚叶酸钙在水温低于30℃时不易溶解，溶解不好会造成含量降低，对温度、PH值、氧气等因素敏感，导致有关物质增加，不稳定，遇光易分解，储存期稳定性差，使其制剂应用和临床应用都受到一定限制，且增加了制剂成本。虽然亚叶酸钙降低了抗肿瘤药物MTX的毒性作用，但是它的毒性作用仍不容忽视。现有技术都是通过改变制剂的辅料和制备方法来解决其水溶性及稳定性等问题，必须依赖特定的处方及工艺来达到其稳定效果，使制剂的制备及辅料的选择带来一定的局限性。

目前市售的亚叶酸钙水针不稳定，遇光易降解，存储期稳定性差。本发明人从亚叶酸钙固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种新的亚叶酸钙晶体化合物。本发明所提供的亚叶酸钙晶型化合物较现有技术相比稳定性好，在水中的溶解性、流动性较现有技术相比得到明显的改善，解决了现有技术中亚叶酸钙水溶性差、稳定性不好、有关物质含量高的问题，为制剂的制备提供了方便，也大大提高了药效，利用该新晶型化合物制得的水针剂，稳定性好，非常适于临床应用。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种肿瘤药物治疗中的解毒拮抗剂亚叶酸钙组合物水针剂。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

一种肿瘤药物治疗中的解毒拮抗剂亚叶酸钙组合物水针剂，所述的组合物由亚叶酸钙、氯化钙组成；所述的亚叶酸钙为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

本发明的第一优选技术方案为亚叶酸钙与氯化钙的重量比为1:0.3-0.7。

本发明的第二优选技术方案为亚叶酸钙与氯化钙的重量比为1:0.4-0.6。

本发明的第三优选技术方案为亚叶酸钙与氯化钙的重量比为1:0.5。

本发明的第四优选技术方案为所述的组合物水针剂的制备方法包括以下步骤：

取处方量的亚叶酸钙、氯化钙，加注射用水溶解，加入亚叶酸钙重量的1％的活性炭室温搅拌30min，过滤除炭，滤液加注射用水至2000ml，过0.22μm滤膜，分装至2ml安瓿中，121℃热压灭菌45min，灯检，即得亚叶酸钙水针剂。

本发明组合物中的亚叶酸钙晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）将亚叶酸钙粗品溶解到35℃体积为亚叶酸钙重量的10倍的水和四氯化碳的混合溶液中，所述水和四氯化碳的体积比为4:2.5；

（2）加入重量为亚叶酸钙重量的0.2倍的活性炭脱色，过滤，获得亚叶酸钙溶液；

（3）将亚叶酸钙溶液升温到40℃，搅拌的条件下向亚叶酸钙溶液中滴加丙醚，丙醚的体积为亚叶酸钙重量的8倍，0.5h内匀速滴加完毕，所述搅拌速率为30rmp；

（4）滴加完成后以15℃/h的速度降温至-10℃，在15rmp的搅拌速率下继续搅拌2h，静置3h析出晶体，过滤，洗涤，真空干燥得亚叶酸钙晶体。