[发明专利]一种2‑氟腺嘌呤合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体新的合成方法，具体涉及一种2-氟腺嘌呤合成方法。

背景技术

2-氟腺嘌呤(1)是一种重要的医药中间体，广泛应用于抗病毒核苷药物氟达拉滨、磷酸氟达拉滨、2-氟腺苷及其他核苷类药物的合成，国内外需求量巨大。其传统的合成方法都是以重氮化反应为关键步骤。如以2,6-二氨基嘌呤为原料，通过氟硼酸重氮化反应得到，收率仅0.7％-6.0％。后人改进以后，用无水氟化氢作为氟源，收率提高到22％，但无水氟化氢腐蚀性强，操作不便，环境污染大[Calley N.Eaton,George H.Denny Jr.Synthesis of2-fluoroadenine.J.Org.Chem.,1969,34(3),747–748]。陈建兵等报道从2-氨基-6-氯嘌呤出发，通过叠氮化反应合成2氨基-6-叠氮嘌呤，然后在氟硼酸和NaNO₂作用下发生希曼反应，最后将叠氮基还原得到2-氟腺嘌呤，收率39％(汪江节,孙小燕,陈建兵.合成2-氟腺嘌呤的新方法.合成化学,2007,15,506-507.)。重氮化反应易爆炸，所使用的叠氮化钠有剧毒，操作不便，2,6-二氨基嘌呤或2-氨基-6-氯嘌呤的合成步骤多，比如[陈文华.泛昔洛韦的合成.化学试剂,2006,28(28):185-186.]，成本高，这些缺点限制了反应规模的扩大。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种2-氟腺嘌呤合成方法。

本发明的技术方案是：一种2-氟腺嘌呤合成方法，其特征在于，包括以下步骤，步骤1：以6-氯嘌呤为原料合成6-氯-9-吡喃基嘌呤；步骤2：步骤1得到的6-氯-9-吡喃基嘌呤和三氟甲磺酸酐反应，在2位引入硝基得到6-氯-2-硝基-9-吡喃基嘌呤；步骤3：将步骤2中得到的6-氯-2-硝基-9-吡喃基嘌呤和NH₄F反应将硝基转化为氟原子的同时，脱除保护基；步骤4：最后将步骤3得到的2-氟-6-氯嘌呤在被氨气饱和的甲醇溶液中氨解，将6位氯原子转化为氨基，得到2-氟腺嘌呤。

本发明的进一步改进包括：

所述的保护基是四氢吡喃基。

步骤2具体包括：四丁基硝酸铵(10.1g,33mmol)溶解于50mL无水二氯甲烷中，冷却至0℃，加入三氟甲磺酸酐(4.6mL,33mmol)，搅拌20分钟，加入新制备的6-氯-9-吡喃基嘌呤(3，5.24g，22mmol)，保持在0℃，反应5小时，加入100mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，分出有机相，水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，收集有机相，干燥，减压除去溶剂，得到淡黄色油状物，即为6-氯-2-硝基-9-吡喃基嘌呤(4)。

步骤3具体包括：6-氯-2-硝基-9-吡喃基嘌呤(,4，5.6g，20mmol)和NH₄F(1.1g，30mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，室温搅拌，反应10小时，活性炭脱色，减压除去溶剂，得到的粘稠物质用水重结晶，得到白色粉末，即为2-氟-6-氯嘌呤(5)。

步骤4具体包括：2-氟-6-氯嘌呤(5，10g，58mmol)，加入到100mL被氨气饱和的甲醇溶液中，加热到50℃反应10小时，降温，活性炭脱色，减压除去溶剂，得到油状物，用水重结晶，得到白色固体，即为2-氟腺嘌呤(1)。

本发明申请以廉价的6-氯嘌呤为原料，对9位NH进行四氢吡喃基保护，然后和三氟甲磺酸酐反应，在2位引入硝基，和NH₄F反应将硝基转化为氟原子，同时脱除四氢吡喃基，最后在被氨气饱和的甲醇溶液中，将6位氯原子转化为氨基，得到2-氟腺嘌呤，总收率58％。本方法原料廉价易得，避免使用价格昂贵且有毒有害的试剂，避免使用危险性和腐蚀性的操作步骤，且反应规模扩大到200g规模时，收率无明显下降。本发明申请为2-氟腺嘌呤的合成提供了一条新的合成途径，具有潜在的应用前景。合成路线如下：