[发明专利]一种治疗白血病的药物达沙替尼组合物胶囊

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗白血病的药物达沙替尼组合物胶囊。

背景技术

达沙替尼，商品名SPRYCELTM，是由BMS公司研发的一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，用于成人慢性髓性白血病(CML)，还可用于治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病等疾病。其化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。

由于达沙替尼可以有多种不同的晶态，这些不同的晶态被成为同质多晶，而化合物的稳定性会随着同质多晶的每种多晶型的改变而改变。所以对于同样的达沙替尼化合物，其不同的晶形、多晶型物在稳定性、物理性质、溶解性和制备方法上均有所不同。

对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，药物的多晶型对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。

由于达沙替尼溶解性差，所以其制剂生物利用度较低，药物的吸收速率又取决于溶出速率。鉴于达沙替尼的药学价值，虽然各种晶型已有报道，但仍然迫切需要一种理化性能优异，性质稳定的易于工业化生产的达沙替尼化合物晶体。因为获得纯度优良、具有很确定晶形且重现性极好的化合物是重要的，其结果是在制剂方面呈现出具有价值的特性，并且足够稳定以使得它可以长时间储存而没有对温度、光、湿度或氧气水平的特殊要求。

本发明人从达沙替尼固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种达沙替尼晶体化合物，经过试验发现，该化合物晶体水溶性好，不易吸湿，水分及杂质含量低且稳定性好，为制剂的制备带来了方便，该达沙替尼新晶型化合物制备的胶囊较现有技术相比溶出度高，稳定性好，水分及杂质含量低，提高了临床应用的安全性。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种治疗白血病的药物达沙替尼组合物胶囊。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种治疗白血病的药物达沙替尼组合物胶囊，所述的组合物胶囊由达沙替尼、酒石酸、微晶纤维素、葡甲胺、羟丙甲纤维素、纯化水、滑石粉制成；所述的达沙替尼为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

本发明的第一优选技术方案为：以重量份计，所述的组合物胶囊由2重量份的达沙替尼、10-12重量份的酒石酸、4-6重量份的微晶纤维素、1.0-1.4重量份的葡甲胺、4-6重量份的羟丙甲纤维素、4-5重量份的纯化水、0.4-0.6重量份的滑石粉制成。

本发明的第二优选技术方案为：以重量份计，所述的组合物胶囊由2重量份的达沙替尼、11重量份的酒石酸、5重量份的微晶纤维素、1.2重量份的葡甲胺、5重量份的羟丙甲纤维素、4.5重量份的纯化水、0.5重量份的滑石粉制成。

本发明的第三优选技术方案为，所述的组合物胶囊的制备方法包括以下步骤：

（1）原辅料处理：将达沙替尼过筛80目；

（2）称量：根据工艺处方称量；

（3）粘合剂的配制：取处方量羟丙甲纤维素溶解于纯化水中，待用；

（4）混合制粒：将达沙替尼、酒石酸、微晶纤维素、葡甲胺加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟；加入配好的粘合剂湿混切割，用18目筛制软材；

（5）干燥：将制粒所得的湿颗粒加入到流化床干燥机中，设置温度60-65℃，干燥110-130分钟，干燥后将物料18目整粒；

（6）混合：将整粒后颗粒和滑石粉投入三维运动混合机，设置预混合速度10转/分钟、混合时间25分钟；

（7）胶囊填充：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行灌装；

（8）包装。

本发明的第四优选技术方案为，所述的达沙替尼晶体的制备方法包括以下步骤：

配制35℃的达沙替尼粗品饱和乙醇溶液，然后加入体积为饱和乙醇溶液体积的8倍的异丁醇和石油醚的混合溶剂，所述的异丁醇、石油醚的体积比为3:1，搅拌均匀后，边降温边搅拌，降温速度为10℃/小时，搅拌速度为105转/分钟，同时加入体积为异丁醇和石油醚的混合溶剂体积2倍的丙酮，降温至-10℃后停止搅拌，静置养晶3小时，过滤，减压干燥后得到达沙替尼晶体化合物。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：