[发明专利]一种含氮杂环药物中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明提供了一种含氮稠环化合物的合成方法，更具体而言，提供了一种含氮杂环药物中间体的合成方法，属于有机含氮杂环化合物的合成领域。

背景技术

含氮杂环化合物如芳基喹唑啉类化合物具有良好的生物活性，例如杀菌、杀虫、抗病毒、杀虫、抗病毒、抗炎、抗高血压、抗结核，此外还可应用到有机发光技术领域。

正是由于该类化合物的如此优异特性，科研工作者对于含氮杂环药物中间体尤其是芳基取代喹唑啉化合物的寻找和合成付出了大量努力，并取得了相当进展和成果，例如：

中国申请2013103939553公开了一种2-芳基取代喹唑啉类化合物的合成方法，所述方法是以铜化合物和硝酸铈铵作为双组分催化剂，在碱、有机配体和2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物(TEMPO)存在下，于反应溶剂中由下式(II)邻氨基苄醇化合物与下式(III)醛类化合物进行反应而制得下式(I)的2-芳基取代喹唑啉类化合物：

中国专利申请2013103952702也公开了一种下式(I)所示的芳基或杂芳基取代喹唑啉化合物的合成方法，所述方法以铜化合物和铁化合物作为双组分催化剂，在铵化合物、碱、有机配体和2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物(TEMPO)存在下，于反应溶剂中由下式(II)邻氨基苄醇化合物与下式(III)醛类化合物进行反应而制得所述式(I)化合物；

CN102321075B公开了由式(II)化合物与式(III)反应，然后再与咪唑在固体碳酸钾催化下反应而制备如下通式(I)喹唑啉化合物的方法：

CN103113311A公开了2-芳基喹唑啉或2-杂芳基喹唑啉化合物的制备方法，所述方法首先使芳基醛或杂芳基醛与邻氨基苯甲酰胺反应，得到2-芳基喹唑啉酮或2-杂芳基喹唑啉酮，然后经过还原得到2-芳基喹唑啉或2-杂芳基喹唑啉，其反应式如下：

此外，还有学者公开了2-氯喹唑啉与苯硼酸在钯盐作为催化剂的条件下进行偶联反应合成2-苯基喹唑啉的如下路线：

为了避免贵金属钯催化剂的使用和追求原料的普适性，研究人员还开发了以酰胺作为反应底物与溴代苄胺进行反应，合成2-取代喹唑啉化合物的方法，其反应式如下：

如上所述，虽然现有技术中存在如上所述含氮杂环化合物，如2-芳基取代喹唑啉化合物的合成方法，但这些方法或多或少存在缺陷，例如原料难得(如邻氨基苄胺不易合成，价格昂贵)、使用贵金属催化剂等。

因此，对于含氮杂环药物中间体的合成方法，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也正是本发明得以完成的基础所倚和动力所在。

发明内容

为了克服上述所指出的诸多缺陷以及寻求合成含氮杂环药物中间体尤其是芳基取代喹唑啉化合物的全新和简单方法，本发明人进行了深入的研究，在付出了大量的创造性劳动后，从而完成了本发明。

具体而言，本发明的技术方案和内容涉及下式(I)所示的芳基取代喹唑啉化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中和氧气氛围下，以铜化合物、有机配体和2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物(TEMPO)的混合物作为复合催化体系，于氧化剂和碱存在下，下式(II)化合物、下式(III)化合物和胺源化合物先在25-35℃下搅拌反应10-14小时，再升高温度在75-85℃下搅拌反应22-26小时，从而得到所述式(I)化合物；

其中R₁选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤素、卤代C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷氧基或硝基；

R₂选自H、C₁-C₆烷基或卤素；

n为1-5的整数。

在本发明的所述合成方法中，所述C₁-C₆烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括了C₁烷基、C₂烷基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基或C₆烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。